I diabetici di tipo 2 possono condurre una vita relativamente normale se si attengono alle linee guida della terapia e mantengono i valori di HbA1c il più bassi possibile per il maggior numero di anni.
si trovano nell’area di destinazione. Al contrario, un lungo periodo di controllo del glucosio nel sangue aumenta il rischio di complicazioni microvascolari e macrovascolari. Nella patogenesi della nefropatia diabetica, sono coinvolti i seguenti elementi
Oltre ai fattori metabolici, sono coinvolti anche fattori emodinamici e infiammatori. Oltre a SGLT-2-i e GLP-1-RA, il finerenone può anche rallentare la progressione della malattia renale cronica e ridurre il rischio di eventi cardiovascolari.
Il diabete mellito di tipo 2 di solito inizia in modo insidioso. Disturbi prolungati dei livelli di insulina e di glucosio nel sangue portano nel tempo alla macro- e microangiopatia e, in ultima analisi, a ulteriori danni alle cellule e ai tessuti, ha spiegato il Prof. Roger Lehmann, MD, Medico Senior, Dipartimento di Endocrinologia, Diabetologia e Nutrizione Clinica, Ospedale Universitario di Zurigo [1,5]. È stato dimostrato che il livello di HbA1c è correlato al rischio di complicazioni del diabete [2,3]. In questo contesto, si parla anche di “memoria metabolica” o di “anni di HbA1c“. Una possibile spiegazione di questo fenomeno è che l’iperglicemia sostenuta porta alla formazione di cambiamenti epigenetici persistenti, come la metilazione e l’acetilazione del DNA e degli istoni, che persistono dopo la cessazione dell’iperglicemia [4]. Una delle complicanze microvascolari del diabete di tipo 2 (T2D) è la nefropatia diabetica.
La nefropatia diabetica è associata ai rischi cardiovascolari
Attualmente, circa il 60% di tutti i pazienti anziani con T2D presenta una nefropatia diabetica (CKD, malattia renale cronica). È meno noto che circa la metà dei diabetici di tipo 2 presenta già sequele renali al momento della diagnosi, ad esempio sotto forma di microalbuminuria o addirittura macroalbuminuria. Il diabete e l’ipertensione sono le cause principali della CKD. Se la CKD asintomatica precoce non viene diagnosticata, aumenta il rischio di dipendenza dalla dialisi. Attualmente, circa la metà dei pazienti in dialisi sono diabetici di tipo 2, ha sottolineato il relatore, aggiungendo che il 70% di questi pazienti non muore a causa della nefropatia, ma a causa di danni cardiovascolari [5]. Questo perché la nefropatia diabetica è associata a un aumento massiccio del rischio cardiovascolare. Più basso è l’eGFR, più alto è il rischio di eventi CVD e di mortalità; l’entità dell’albuminuria è correlata positivamente con il verificarsi di eventi cardiovascolari, ha spiegato il Prof. Lehmann [5].
“L’albuminuria aumenta prima che l’eGFR diminuisca, quindi è un marcatore prognostico precoce”.
Prof. Roger Lehmann, Ospedale Universitario di Zurigo [5].
Sorveglianza del diabete: determinare non solo l’eGFR ma anche l’albuminuria.
Il diabete e l’ipertensione sono i fattori di rischio più importanti per la CKD, ma ce ne sono altri come la glomerulonefrite o l’ipercolesterolemia. Oltre al monitoraggio regolare del valore di HbA1c e della pressione arteriosa, si raccomanda di determinare i valori di creatinina/microalbuminuria sierica e di LDL una volta all’anno nei pazienti con T2D [6]. Inoltre, è necessario eseguire un esame oftalmologico ogni anno [6].
| Non solo la nefropatia, ma anche la retinopatia è una complicanza microangiopatica. Nei pazienti con microalbuminuria e retinopatia concomitante, è quasi certo che si tratti di nefropatia diabetica e non di CKD di altra causa, ha spiegato il Prof. Lehmann. La microalbuminuria è un’espressione della disfunzione endoteliale vascolare generalizzata nel diabete di tipo 2. A differenza della macroalbuminuria, la microalbuminuria non è più reversibile; è possibile solo rallentare la progressione della CKD. |
| secondo [5] |
Oggi, il quoziente albumina-creatinina di solito non viene più determinato nelle urine raccolte, ma nelle urine spontanee, ha riferito il Prof. Lehmann. “L’albuminuria aumenta prima che l’eGFR diminuisca, quindi è un marcatore prognostico precoce”, ha spiegato il relatore [5]. I criteri per la diagnosi di malattia renale cronica sono una diminuzione della velocità di filtrazione glomerulare (eGFR <60 ml/min/1.73m2) che dura più di tre mesi e/o micro- o macroalbuminuria (<3 mg/mmol = albuminuria normale; 3-30 mg/mmol = microalbuminuria; >30 mg/mmol = macroalbuminuria).
Terapia: Finerenone disponibile in aggiunta a SGLT-2-i o GLP-1-RA.
La Figura 2 mostra l’algoritmo proposto dalla KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) per il trattamento farmacologico della CKD nella T2D [11]. Gli inibitori SGLT-2 (SGLT-2-i) bloccano il co-trasportatore 2 di sodio-glucosio nel tubulo prossimale dei reni, determinando l’escrezione di più glucosio e più sodio. L’aumento della quantità di sodio nella macula densa del tubulo distale causa una costrizione dell’arteriola afferente e una riduzione della pressione di filtrazione glomerulare. L’iperfiltrazione diminuisce e si verifica una perfusione ridotta, che in definitiva protegge il rene, ha spiegato il Prof. Lehmann [5].
Empagliflozin è un agente SGLT-2-i che ha ridotto l’endpoint renale combinato (macroalbuminuria, raddoppio della creatinina sierica, dialisi o morte per malattia renale) del 44% nello studio EMPA-REG sull’endpoint cardiovascolare [7]. Gli agonisti del recettore GLP-1 sono leggermente inferiori agli SGLT-2-i in termini di nefroprotezione, ma agiscono per via natriuretica e quindi hanno anche un certo effetto sul rene. Un’opzione terapeutica relativamente nuova per la CKD è il finerenone. Questo antagonista selettivo non steroideo del recettore dei mineralocorticoidi agisce principalmente sui fattori di infiammazione e fibrosi e può anche rallentare la progressione della malattia renale diabetica.
| Le attuali opzioni terapeutiche per la CKD cronica riguardano principalmente i fattori metabolici, emodinamici e infiammatori (Fig. 1) . Da alcuni anni sono disponibili farmaci sotto forma di inibitori SGLT-2 e GLP-1-RA, che non solo favoriscono un buon controllo della glicemia, ma hanno anche un ulteriore beneficio cardiorenale. Inoltre, il finerenone, un antagonista selettivo non steroideo del recettore dei mineralocorticoidi, non solo ha dimostrato di essere nefroprotettivo, ma ha anche un effetto favorevole sugli endpoint cardiovascolari. Oltre a queste opzioni terapeutiche, anche il trattamento dell’ipertensione e dell’ipercolesterolemia è un aspetto importante per i pazienti con CKD, e per quanto riguarda il fattore nutrizionale, è consigliabile ridurre il consumo di sale, dice il Prof. Lehmann. |
| secondo [5] |
Nello studio FIDELIO-DKD (Finerenone nella riduzione dell’insufficienza renale e della progressione della malattia nella malattia renale diabetica) l’incidenza dell’endpoint renale composito (insufficienza renale, declino sostenuto dell’eGFR di ≥40% o morte per malattia renale) e dell’esito cardiovascolare composito (morte per cause cardiovascolari, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale o ricovero per insufficienza cardiaca) è diminuita significativamente con il finerenone [8]. Nello studio FIGARO-DKD (Finerenone in Reducing Cardiovascular Mortality and Morbidity in Diabetic Kidney Disease), il finerenone ha anche ridotto significativamente l’endpoint cardiovascolare combinato [9]. FIDELITY ha confermato la superiorità del finerenone rispetto al placebo sugli esiti cardiovascolari complessivi (HR: 0,86; 95% CI: 0,78-0,95) [10]. Inoltre, con il finerenone, si è verificata una minore diminuzione dell’eGFR di oltre il 57% e una minore insufficienza renale (dialisi o trapianto di rene) o morte correlata al rene.
Congresso: ZAIM Medidays
Letteratura:
- Chatterjee S, Khunti K, Davies MJ: Il diabete di tipo 2. Lancet 2017; 389(10085): 2239-2251.
- ADA: Diagnosi e classificazione del diabete mellito. Diabetes Care 2011; 34(Suppl. 1): S62-S9.
- Henzen C. Misurazione dell’HbA1c per la diagnosi del diabete mellito. Una dichiarazione dello SGED/SSED. SMF 2011; 11(13): 233.
- Murillo K: Esposizione transitoria al glucosio del nematode Caenorhabditis elegans: un modello di memoria metabolica nel diabete mellito, 2021, https://archiv.ub.uni-heidelberg.de,(ultimo accesso 29/09/2023).
- “Complicazioni diabetiche”, Prof. Roger Lehmann, MD, ZAIM Medidays, 31.08.2023
- “Diabete mellito: carico di malattia e assistenza in Svizzera”, Rapporto OBSAN 10/2020.
- Zinman B, et al: Empagliflozin, risultati cardiovascolari e mortalità nel diabete di tipo 2. NEJM 2015; 373(22): 2117-2128.
- Bakris GL, et al.: FIDELIO-DKD Investigators. Effect of Finerenone on Chronic Kidney Disease Outcomes in Type 2 Diabetes. NEJM 2020; 383(23): 2219–2229.
- Pitt B, et al.: FIGARO-DKD Investigators. Cardiovascular Events with Finerenone in Kidney Disease and Type 2 Diabetes. NEJM 2021; 385(24): 2252–2263.
- Agarwal R, et al: Esiti cardiovascolari e renali con il finerenone in pazienti con diabete di tipo 2 e malattia renale cronica: l’analisi pooled FIDELITY. Eur Heart J 2022; 43(6): 474-484.
- Rossing P, et al.: Executive summary of the KDIGO 2022 Clinical Practice Guideline for Diabetes Management in Chronic Kidney Disease: an update based on rapidly emerging new evidence. Kidney Int 2022; 102(5): 990–999.
HAUSARZT PRAXIS 2023; 18(10): 42-43 (pubblicato il 26.10.23, prima della stampa).
