Aggiornamento dello studio COLUMBUS: l’inibizione di BRAF/MEK ha un effetto di lunga durata

Da quasi due anni, è disponibile un’opzione terapeutica efficace per i pazienti con melanoma BRAFV600-mutato non resecabile o metastatico con la combinazione di encorafenib più binimetinib. Un’analisi dello studio COLUMBUS presentata all’ASCO di quest’anno mostra che gli effetti benefici del trattamento si mantengono dopo un periodo di quattro anni.

In Svizzera, la terapia di combinazione di inibitori BRAF/MEK encorafenib ^(BRAFTOVI®) più binimetinib ^(MEKTOVI®) è stata approvata dalla fine del 2019 per i pazienti adulti con melanoma non resecabile o metastatico con una mutazione BRAFV600 [1,2]. Le analisi di follow-up dello studio pivotale COLUMBUS mostrano che il bilancio positivo in termini di parametri di efficacia clinica e di tolleranza rimane dopo un periodo di quattro anni. Nell’ambito del Congresso tedesco sul cancro della pelle ADO 2020, il Prof. Axel Hausschild (Kiel/D), il Prof. Dirk Schadendorf (Essen/D) e il PD Sebastian Haferkamp (Regensburg/D) hanno parlato dell’attuale situazione dei dati della terapia combinata mirata, delle future strategie terapeutiche per il melanoma maligno e delle prove del “mondo reale” [9,11,16].

La terapia combinata COMBO450 si dimostra efficace in modo permanente

Nello studio COLUMBUS di fase III a tre bracci, la combinazione di encorafenib più binimetinib (COMBO450) è stata confrontata con le monoterapie encorafenib e vemurafenib, rispettivamente. Sono stati inclusi 577 pazienti con melanoma avanzato/metastatico BRAFV600-mutato di nuova diagnosi o con progressione dopo l’immunoterapia di prima linea [3]. La terapia combinata mirata COMBO450 si è dimostrata significativamente superiore alla monoterapia con vemurafenib (7,3 mesi) o encorafenib (9,6 mesi) con una PFS mediana di 14,9 mesi. Un’analisi di follow-up dello studio COLUMBUS, presentata all’ASCO di quest’anno, mostra che i pazienti continuano a beneficiare della terapia combinata mirata dopo quattro anni [4]. Con un tasso di sopravvivenza a 4 anni del 39% (95% CI: 32-46), è stata dimostrata l’efficacia a lungo termine della combinazione di ^Braftovi® più ^Mektovi®. Le cifre corrispondenti erano del 37% (95% CI: 30-44) e del 26% (95% CI: 19-32) tra le monoterapie con encorafenib e vemurafenib, rispettivamente. Ciò è confermato anche dal tasso di PFS dopo quattro anni di terapia, che era del 26% (95% CI: 19-33) nel braccio di combinazione rispetto al 22% nel braccio encorafenib (95% CI: 15-29) e al 12% nel braccio vemurafenib (95% CI: 6-20) senza progressione (Fig. 1). Questo indica un’efficacia duratura della nuova combinazione. Anche il tasso di risposta complessivo è stato confermato rispetto alle valutazioni precedenti [3,5,6].

Il follow-up mediano in termini di OS è stato di 60,6 mesi in tutti i bracci. Nel braccio di combinazione con encorafenib più binimetinib è stata raggiunta una OS mediana di 33,6 mesi (95% CI: 24,4-39,2), rispetto ai 23,5 mesi del braccio encorafenib (95% CI: 19,6-33,6) e ai 16,9 mesi del braccio vemurafenib (95% CI: 14,0-24,5). Quindi, i pazienti in terapia combinata avevano un rischio di morte ridotto del 39% rispetto a vemurafenib (HR=0,61; 95% CI: 0,48-0,78) [7].

I dati di sicurezza della terapia combinata corrispondevano al profilo noto. Gli effetti collaterali sono generalmente ben gestiti; gli eventi potenzialmente limitanti durante la terapia con encorafenib più binimetinib, come la febbre (20%) o la fototossicità (4%), sono stati osservati con una frequenza piuttosto bassa. Gli eventi avversi più comuni (≥25%; tutti i gradi) durante la terapia combinata sono stati nausea, diarrea, vomito, affaticamento, artralgia, innalzamento della CK, cefalea e costipazione [4].

Ulteriori strategie di trattamento sul banco di prova

Un altro approccio terapeutico consiste nel combinare l’immunoterapia (inibitori del checkpoint) con la terapia mirata (inibizione di BRAF/MEK), nella speranza di ottenere una risposta più rapida ed effetti terapeutici più duraturi [11]. KEYNOTE-022 è uno studio randomizzato di fase II che confronta la triplice terapia di dabrafenib, trametinib e pembrolizumab con la combinazione di dabrafenib più trametinib nei pazienti con melanoma avanzato BRAF-mutato. Sebbene la PFS e la OS siano state leggermente superiori nel braccio di trattamento con tripla terapia rispetto alla combinazione di due farmaci, ciò è stato associato a una tossicità significativamente maggiore di [11]. Non è ancora chiaro quali pazienti possano beneficiare di questa triplice terapia e se il trattamento sequenziale o simultaneo porti a risultati migliori.

Lo studio LOGIC-2 è uno studio internazionale, multicentrico, open-label, di fase II in due parti, che studia un approccio di sequenziamento: La combinazione dell’inibitore BRAF LGX818 e dell’inibitore MEK MEK162, seguita da LGX818 più MEK162 con diversi agenti come BKM120 (inibitore PI3K), BGJ398 (inibitore selettivo di FGFR), INC280 (inibitore MET) o LEE01 (inibitore CDK4/6) dopo la progressione nei pazienti con melanoma non resecabile o metastatico e mutazione BRAF V600 [8]. La conclusione è che l’efficacia complessiva di questa tripla combinazione dopo il doppio blocco è relativamente bassa e che solo alcuni tipi di pazienti traggono beneficio dalla tripla combinazione [9,10].

Testare i pazienti ad alto rischio per la mutazione BRAF

L’attivazione della mutazione BRAF si verifica in circa il 50% dei melanomi cutanei [12,13]. Ad oggi, sono state identificate circa 300 mutazioni BRAF, la più comune delle quali è la V600E (da valina ad acido glutammico; 70-88%) [12,14]. Secondo le Linee guida di pratica clinica dell’ESMO, il test precoce per la presenza di una mutazione BRAF dovrebbe essere eseguito nei pazienti con melanoma ad alto rischio in stadio II, III e IV, come base per una terapia personalizzata [15]. I pazienti con melanoma metastatico non resecabile che risultano positivi al test devono ricevere una terapia con una combinazione BRAF/MEK. L’inibizione di BRAF/MEK inibisce la via di segnalazione della proteina chinasi attivata dal mitogeno (MAPK), che viene continuamente attivata nelle mutazioni BRAFV600.

Letteratura:

1. Guida ai soggetti ^BRAFTOVI®, https://compendium.ch, ultimo accesso 16.09.2020
2. Informazioni tecniche ^MEKTOVI®. https://compendium.ch, ultimo accesso 16.09.2020
3. Dummer R, et al: Encorafenib più binimetinib rispetto a vemurafenib o encorafenib nei pazienti con melanoma BRAF-mutante (COLUMBUS): uno studio multicentrico, in aperto, randomizzato di fase 3. Lancet Oncol 2018; 19(5): 603-615.
4. “Aggiornamento dello studio COLUMBUS: i pazienti ottengono benefici duraturi”, Pierre Fabre, 08 settembre 2020
5. Dummer R e altri. Lancet Oncol 2018; 19(10): 1315-1327.
6. Ascierto PA et al: Eur J Cancer 2020; 126: 33-44.
7. Gogas H e altri. ASCO2020: abstract #10012 e poster #361.
8. Dummer R: Uno studio multicentrico di fase II di encorafenib/binimetinib seguito da una tripla combinazione razionale dopo la progressione nei pazienti con melanoma avanzato BRAFV600-mutato (LOGIC2). https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.10022
9. Hauschild A: Aggiornamento COLUMBUS. Prof. Axel Hauschild, MD, 20° Congresso tedesco sul cancro della pelle, Assemblea annuale ADO, 11 settembre 2020.
10. Dummer R e altri: ASCO 2020: Abstract #10022 e Poster # 371
11. Schadendorf D: Aggiornamento COLUMBUS. Prof. Dr. med. Dirk Schadendorf, 20° Congresso tedesco sul cancro della pelle, Assemblea annuale ADO, 11 settembre 2020.
12. Tanda ET, et al: Stato attuale del trattamento target nel melanoma mutato BRAF. Anteriore. Mol. Biosci2020, https://doi.org/10.3389/fmolb.2020.00154
13. Sanchez-Vega F, et al: Percorsi di segnalazione oncogena nell’atlante del genoma del cancro. Cell 2018; 173: 321-337.e10.
14. Menzies A, et al.: Caratteristiche clinicopatologiche distintive dei pazienti con melanoma metastatico BRAF mutante V600E e V600K. Clin. Cancer Res 2012; 18, 3242-3249.
15. Michielin O, et al. e del Comitato Linee Guida Esmo. Ann. Oncol. 30, 1884-1901.
16. Haferkamp S: Aggiornamento COLUMBUS. PD Dr Sebastian Haferkamp, 20° Congresso tedesco sul cancro della pelle, Assemblea annuale ADO, 11 settembre 2020.

PRATICA DERMATOLOGICA 2020; 30(5): 52-53