L’assistenza ai pazienti giovani presenta regolarmente ai medici sfide particolari. Oltre alle manifestazioni specifiche delle malattie neurologiche indipendenti dall’età nei bambini, l’attenzione è rivolta anche alle malformazioni e alle malattie ereditarie del sistema nervoso. La gamma è ampia e la ricerca è in ritardo in alcune aree. Tuttavia, ci sono nuovi sviluppi che riguardano, tra l’altro, la fisiopatologia delle malattie pediatriche.
Il sequenziamento dell’intero esoma (WES) e il sequenziamento dell’intero genoma (WGS) sono sempre più utilizzati per diagnosticare le malattie mitocondriali. Tuttavia, l’incidenza delle malattie mitocondriali nei pazienti critici che utilizzano il WGS o il WES rimane sottovalutata e la resa diagnostica del WGS o del WES rispetto ad altri metodi di sequenziamento per le malattie mitocondriali non è ben nota. Pertanto, l’utilità del WGS/WES nella diagnosi di disturbi mitocondriali rari nei bambini gravemente malati è stata studiata in modo più approfondito [1].
Uno studio di coorte retrospettivo è stato condotto in un unico centro con tutti i partecipanti di età inferiore ai 6 anni che hanno avuto una diagnosi clinica e/o molecolarmente confermata di malattia mitocondriale tra il 1.1.2018 e il 1.1.2023. È stata valutata la percentuale di partecipanti che si sono presentati all’unità di terapia intensiva neonatale o pediatrica e sono state caratterizzate le loro caratteristiche cliniche e i risultati dei test genetici. Dei 22 partecipanti che hanno soddisfatto i criteri di inclusione, 12 (54%) erano in condizioni critiche; 7 (58%) nell’unità di terapia intensiva neonatale, 5 (42%) nell’unità di terapia intensiva pediatrica; 2 (9%) erano deceduti al momento della scrittura. 19 partecipanti (86%) avevano una diagnosi molecolare confermata, 11 dei quali erano malati critici.
Dei 19 partecipanti con una diagnosi molecolare, 13 (68%) sono stati diagnosticati da piattaforme WES o WGS che includono il sequenziamento del mtDNA. Il 32% aveva una variante mtDNA patogena, mentre il 68% aveva varianti nDNA patogene. Delle varianti di mtDNA identificate, 5/6 erano malati critici. Dei 12 pazienti critici, 10 (91%) hanno ricevuto una diagnosi molecolare tramite WGS o WES. Dei 10 pazienti non critici, 3 (30%) sono stati diagnosticati con WGS o WES, e 2 (66%) sono stati sottoposti ad almeno un altro test genetico senza risultato. In sintesi, si può affermare che la WGS/WES offre un’elevata resa diagnostica nei pazienti gravemente malati con malattie mitocondriali.
Sulle tracce dei fenotipi
ATP1A2 e ATP1A3 sono geni paraloghi che codificano per le subunità α-2 e α-3 dei canali ionici Na/K-ATPasi, che sono espressi principalmente nel SNC. Le varianti in ATP1A2 e ATP1A3 sono classicamente associate a disturbi parossistici del movimento, come l’emicrania emiplegica familiare e l’emiplegia alternata infantile, anche se sono sempre più associate a una gamma più ampia di fenotipi. I
n una descrizione di un’ampia casistica di 31 pazienti, viene illustrata la gamma fenotipica di queste malattie complesse [2]. Su 31 pazienti, 24 avevano un attacco epilettico (77%), 20 avevano un ritardo nello sviluppo (65%) che spesso si è verificato prima delle crisi che li hanno portati in clinica, 11 hanno sviluppato disturbi del movimento (35%), 10 hanno avuto le prime crisi scatenate da malattie o febbre (32%) e 7 avevano emicranie (23%). È da notare che due pazienti hanno avuto episodi di apnea ricorrenti (6%) e due pazienti hanno avuto anche un arresto cardiaco (6%). 17 pazienti presentavano varianti in ATP1A2 (55%) e 14 in ATP1A3 (45%). L’età di insorgenza variava dalla nascita ai 12 anni. La gravità variava ampiamente e comprendeva pazienti con emicrania emiplegica isolata e rara, convulsioni non retraibili ed encefalopatia epilettica.
Le malattie causate da varianti patogene in ATP1A2 e ATP1A3 possono manifestarsi in diversi modi e con una gamma altrettanto ampia di gravità. Le crisi epilettiche e il ritardo nello sviluppo sono i risultati più comuni, con il ritardo nello sviluppo che spesso si verifica prima del trattamento medico. I pazienti possono anche presentare disturbi del movimento, encefalopatia, emicrania, arresto respiratorio o arresto cardiaco. I primi episodi possono essere scatenati da un’infezione o dalla febbre. Questi casi evidenziano l’importanza di prendere in considerazione i test genetici nei pazienti con molti fenotipi neurologici, in quanto questi possono avere implicazioni terapeutiche – con i calcio-antagonisti come il verapamil e la flunarizina o la memantina che vengono utilizzati nei pazienti con varianti in ATP1A2 e ATP1A3.
Conseguenze funzionali delle malvarianti CIC
È stato scoperto che le varianti eterozigoti de novo del repressore trascrizionale CIC portano alla sindrome da aploinsufficienza CIC (CHS) – un disturbo del neurosviluppo caratterizzato da disabilità intellettiva, ADHD, autismo e convulsioni. Per capire come la perdita di CIC porti a questi fenotipi, sono stati generati modelli di topi con perdita di funzione (LOF) sia germinale che condizionale. È stato ipotizzato che le varianti missense alterino la funzione della CIC lungo uno spettro, con varianti più gravi che portano alla CHS e varianti più lievi che portano alla schizofrenia.
Pertanto, sono stati generati topi omozigoti per ogni variante e ne è stata analizzata la vitalità [3]. È interessante notare che tre linee (2 CHS e 1 schizofrenia) hanno provocato la letalità al giorno postnatale 21. Al contrario, le tre linee che non alteravano la vitalità non hanno mostrato alcun deficit comportamentale dopo una batteria comportamentale completa, suggerendo che potrebbero non essere patogene.
Congresso: Riunione annuale dell’Accademia americana di neurologia (AAN)
Letteratura:
- Owen M, et al: Sequenziamento dell’intero esoma e dell’intero genoma per la diagnosi delle malattie mitocondriali nei bambini gravemente malati. Abstract S8.002. Riunione annuale dell’Accademia Americana di Neurologia (AAN). 13-18 aprile 2024, Denver (USA).
- Domingue A, et al: Variabilità fenotipica nei pazienti con varianti patogene in ATP1A2 e ATP1A3. Abstract S8.003. Riunione annuale dell’Accademia Americana di Neurologia (AAN). 13-18 aprile 2024, Denver (USA).
- Durham M, et al: Valutazione funzionale delle mutazioni missenso CIC identificate nei disturbi neuropsichiatrici. Abstract S8.004. Riunione annuale dell’Accademia Americana di Neurologia (AAN). 13-18 aprile 2024, Denver (USA).
InFo NEUROLOGIA & PSICHIATRIA 2024; 22(3): 26 (pubblicato il 31.5.24, prima della stampa)
