Les soins aux jeunes patients posent régulièrement des défis particuliers aux médecins. Outre les manifestations spécifiques des maladies neurologiques indépendantes de l’âge chez l’enfant, l’accent est également mis sur les malformations et les maladies héréditaires du système nerveux. L’éventail est large et la recherche est en partie à la traîne. Mais il y a de nouveaux développements qui concernent, entre autres, la physiopathologie des maladies pédiatriques.
Le séquençage de l’exome entier (WES) et le séquençage du génome entier (WGS) sont de plus en plus utilisés pour diagnostiquer les maladies mitochondriales. Cependant, l’incidence des maladies mitochondriales chez les patients gravement malades utilisant la WGS ou la WES reste trop peu rapportée, et le rendement diagnostique de la WGS ou de la WES par rapport aux autres méthodes de séquençage des maladies mitochondriales n’est pas bien connu. Par conséquent, l’utilité de la WGS/WES dans le diagnostic des troubles mitochondriaux rares chez les enfants gravement malades a été étudiée plus en détail [1].
Une étude de cohorte rétrospective a été menée dans un seul centre avec tous les participants âgés de moins de 6 ans ayant reçu un diagnostic clinique et/ou moléculaire confirmé de maladie mitochondriale entre le 1er janvier 2018 et le 1er janvier 2023. La proportion de participants présentés à l’unité de soins intensifs néonatale ou pédiatrique a été évaluée et leurs caractéristiques cliniques et résultats de tests génétiques ont été caractérisés. Sur les 22 participants qui répondaient aux critères d’inclusion, 12 (54%) se trouvaient dans un état critique ; 7 (58%) dans l’unité de soins intensifs néonatale, 5 (42%) dans l’unité de soins intensifs pédiatrique ; 2 (9%) étaient décédés au moment de la rédaction de ce rapport. 19 participants (86%) avaient un diagnostic moléculaire confirmé, dont 11 étaient gravement malades.
Sur les 19 participants ayant reçu un diagnostic moléculaire, 13 (68%) ont été diagnostiqués par des plateformes WES ou WGS, qui incluent le séquençage de l’ADN mitochondrial. 32% avaient une variante pathogène de l’ADNmt, tandis que 68% avaient des variantes pathogènes de l’ADNn. Parmi les variants d’ADNmt identifiés, 5/6 étaient en état critique. Sur les 12 patients en état critique, 10 (91%) ont reçu un diagnostic moléculaire par WGS ou WES. Sur les 10 patients qui n’étaient pas dans un état critique, 3 (30%) ont reçu un diagnostic de WGS ou de WES, et 2 (66%) d’entre eux ont subi au moins un autre test génétique qui n’a pas donné de résultat. En résumé, les WGS/WES offrent un rendement diagnostique élevé chez les patients gravement malades atteints de maladies mitochondriales.
Sur la piste des phénotypes
ATP1A2 et ATP1A3 sont des gènes paralogues codant pour les sous-unités α-2 et α-3 des canaux ioniques de la Na/K-ATPase, qui sont principalement exprimés dans le SNC. Les variants dans ATP1A2 et ATP1A3 sont classiquement associés à des troubles moteurs paroxystiques tels que la migraine hémiplégique familiale et l’hémiplégie alternante chez l’enfant, bien qu’ils soient de plus en plus associés à un éventail plus large de phénotypes. I
n description d’une grande série de cas de 31 patients illustre l’éventail phénotypique de ces maladies complexes [2]. Sur 31 patients, 24 ont eu une crise (77%), 20 ont eu un retard de développement (65%), souvent avant les crises qui les ont amenés à la clinique, 11 ont développé des troubles moteurs (35%), 10 ont eu des premières crises déclenchées par la maladie ou la fièvre (32%) et 7 ont eu des migraines (23%). Il convient de noter que deux patients ont connu des épisodes d’apnée récurrents (6%) et que deux patients ont également subi un arrêt cardiaque (6%). 17 patients avaient des variantes dans l’ATP1A2 (55%) et 14 dans l’ATP1A3 (45%). L’âge d’apparition variait de la naissance à 12 ans. La sévérité était très variable et comprenait des patients souffrant de migraines hémiplégiques isolées, plus rares, de crises intraçables et d’encéphalopathie épileptique.
Les maladies causées par des variants pathogènes de l’ATP1A2 et de l’ATP1A3 peuvent se manifester de diverses manières et avec un éventail tout aussi large de degrés de gravité. Les convulsions et le retard de développement sont les résultats les plus fréquents, le retard de développement apparaissant souvent avant le traitement médical. Les patients peuvent également présenter des troubles moteurs, une encéphalopathie, des migraines, des arrêts respiratoires ou un arrêt cardiaque. Les premiers épisodes peuvent être déclenchés par une infection ou de la fièvre. Ces cas soulignent l’importance d’envisager des tests génétiques chez les patients présentant de nombreux phénotypes neurologiques, car ils peuvent avoir des implications thérapeutiques – les bloqueurs des canaux calciques comme le vérapamil et la flunarizine ou la mémantine étant utilisés chez les patients présentant des variantes dans ATP1A2 et ATP1A3.
Conséquences fonctionnelles des anomalies CIC
Il a été découvert que les variants de novo hétérozygotes du répresseur de transcription CIC entraînent un syndrome d’haploinsuffisance CIC (CHS) – un trouble du développement neurologique caractérisé par un retard mental, un TDAH, un autisme et des crises convulsives. Pour comprendre comment la perte de CIC conduit à ces phénotypes, des modèles de souris à la fois de lignée germinale et de perte de fonction conditionnelle (LOF) ont été générés. Il a été suggéré que les variantes de Missense modifient la fonction CIC le long d’un spectre, les variantes les plus sévères conduisant au SHC et les variantes les moins sévères à la schizophrénie.
Des souris homozygotes ont donc été créées pour chaque variante et leur viabilité a été étudiée [3]. Il est intéressant de noter que trois lignées (2 CHS et 1 schizophrénie) ont entraîné une létalité au 21e jour postnatal. En revanche, les trois lignées qui n’ont pas modifié la viabilité n’ont pas présenté de déficits comportementaux après une batterie complète de comportements, ce qui indique qu’elles pourraient ne pas être pathogènes.
Congrès : American Academy of Neurology Annual Meeting (AAN)
Littérature :
- Owen M, et al : Whole Exome and Whole Genome Sequencing for the Diagnosis of Mitochondrial Diseases in Critically Ill Children. Abstract S8.002. American Academy of Neurology Annual Meeting (AAN). 13-18.04.2024. Denver (États-Unis).
- Domingue A, et al : Variabilité phénotypique chez les patients présentant des variants pathogènes de l’ATP1A2 et de l’ATP1A3. Abstract S8.003. American Academy of Neurology Annual Meeting (AAN). 13-18.04.2024. Denver (USA).
- Durham M, et al : Evaluation fonctionnelle des mutations absentes du CIC identifiées dans les troubles neuropsychiatriques. Abstract S8.004. American Academy of Neurology Annual Meeting (AAN). 13-18.04.2024. Denver (USA).
InFo NEUROLOGIE & PSYCHIATRIE 2024 ; 22(3) : 26 (publié le 31.5.24, ahead of print)
