O tratamento de doentes jovens coloca regularmente aos médicos desafios especiais. Para além das manifestações específicas de doenças neurológicas independentes da idade em crianças, o foco está também nas malformações e doenças hereditárias do sistema nervoso. O leque é vasto e a investigação está atrasada em alguns domínios. No entanto, há novos desenvolvimentos que afectam a fisiopatologia das doenças pediátricas, entre outros aspectos.
A sequenciação do exoma completo (WES) e a sequenciação do genoma completo (WGS) estão a ser cada vez mais utilizadas para diagnosticar doenças mitocondriais. No entanto, a incidência de doenças mitocondriais em doentes em estado crítico que utilizam WGS ou WES continua a ser subnotificada, e o rendimento diagnóstico de WGS ou WES em comparação com outros métodos de sequenciação para doenças mitocondriais não é bem conhecido. Por conseguinte, a utilidade do WGS/WES no diagnóstico de doenças mitocondriais raras em crianças gravemente doentes foi investigada com mais pormenor [1].
Foi realizado um estudo de coorte retrospetivo num único centro com todos os participantes com menos de 6 anos de idade que tiveram um diagnóstico clínico e/ou molecularmente confirmado de doença mitocondrial entre 1.1.2018 e 1.1.2023. Foi avaliada a proporção de participantes que se apresentaram na unidade de cuidados intensivos neonatais ou pediátricos e caracterizadas as suas características clínicas e os resultados dos testes genéticos. Dos 22 participantes que cumpriam os critérios de inclusão, 12 (54%) encontravam-se em estado crítico; 7 (58%) na unidade de cuidados intensivos neonatais, 5 (42%) na unidade de cuidados intensivos pediátricos; 2 (9%) tinham falecido no momento da redação do relatório. 19 participantes (86%) tinham um diagnóstico molecular confirmado, 11 dos quais estavam gravemente doentes.
Dos 19 participantes com um diagnóstico molecular, 13 (68%) foram diagnosticados por plataformas WES ou WGS que incluem a sequenciação do mtDNA. 32% tinham uma variante patogénica do mtDNA, enquanto 68% tinham variantes patogénicas do nDNA. Das variantes de mtDNA identificadas, 5/6 estavam gravemente doentes. Dos 12 doentes em estado crítico, 10 (91%) receberam um diagnóstico molecular utilizando WGS ou WES. Dos 10 doentes não críticos, 3 (30%) foram diagnosticados com WGS ou WES, e 2 (66%) deles foram submetidos a pelo menos um outro teste genético sem resultado. Em resumo, pode dizer-se que o WGS/WES oferece um elevado rendimento diagnóstico em doentes graves com doenças mitocondriais.
No rasto dos fenótipos
ATP1A2 e ATP1A3 são genes paralelos que codificam as subunidades α-2 e α-3 dos canais iónicos Na/K-ATPase, que são expressos principalmente no SNC. As variantes em ATP1A2 e ATP1A3 estão classicamente associadas a perturbações paroxísticas do movimento, como a enxaqueca hemiplégica familiar e a hemiplegia alternante infantil, embora estejam cada vez mais associadas a uma gama mais vasta de fenótipos. I
Na descrição de uma grande série de casos de 31 doentes, é ilustrada a gama fenotípica destas doenças complexas [2]. Dos 31 doentes, 24 tiveram uma convulsão (77%), 20 tiveram um atraso no desenvolvimento (65%) que ocorreu frequentemente antes das convulsões que os trouxeram à clínica, 11 desenvolveram perturbações do movimento (35%), 10 tiveram as primeiras convulsões desencadeadas por doença ou febre (32%) e 7 tiveram enxaquecas (23%). É de salientar que dois doentes tiveram episódios de apneia recorrente (6%) e dois doentes tiveram também uma paragem cardíaca (6%). 17 doentes apresentavam variantes em ATP1A2 (55%) e 14 em ATP1A3 (45%). A idade de início da doença variava entre o nascimento e os 12 anos. A gravidade variou muito e incluiu doentes com enxaqueca hemiplégica isolada e rara, convulsões não retrácteis e encefalopatia epilética.
As doenças causadas por variantes patogénicas em ATP1A2 e ATP1A3 podem manifestar-se de várias formas e com uma gama igualmente ampla de gravidade. As convulsões e o atraso no desenvolvimento são os achados mais comuns, sendo que o atraso no desenvolvimento ocorre frequentemente antes do tratamento médico. Os doentes podem também apresentar perturbações do movimento, encefalopatia, enxaqueca, paragem respiratória ou paragem cardíaca. Os primeiros episódios podem ser desencadeados por uma infeção ou febre. Estes casos realçam a importância de considerar a realização de testes genéticos em doentes com muitos fenótipos neurológicos, uma vez que estes podem ter implicações terapêuticas – com bloqueadores dos canais de cálcio como o verapamil e a flunarizina ou a memantina a serem utilizados em doentes com variantes no ATP1A2 e ATP1A3.
Consequências funcionais das malvariantes CIC
Descobriu-se que as variantes heterozigóticas de novo do repressor transcricional CIC conduzem à síndrome de haploinsuficiência CIC (CHS) – uma perturbação do desenvolvimento neurológico caracterizada por deficiência intelectual, PHDA, autismo e convulsões. Para compreender como é que a perda de CIC conduz a estes fenótipos, foram gerados modelos de ratinhos com perda de função (LOF), tanto de linha germinal como condicional. Foi levantada a hipótese de que as variantes missense alteram a função da CIC ao longo de um espetro, com as variantes mais graves a conduzirem à CHS e as variantes mais ligeiras a conduzirem à esquizofrenia.
Por conseguinte, foram gerados ratinhos homozigóticos para cada variante e a sua viabilidade foi analisada [3]. Curiosamente, três linhas (2 CHS e 1 esquizofrenia) resultaram em letalidade no dia 21 pós-natal. Em contrapartida, as três linhas que não alteraram a viabilidade não apresentaram défices comportamentais após uma bateria comportamental completa, o que sugere que podem não ser patogénicas.
Congresso: Reunião Anual da Academia Americana de Neurologia (AAN)
Literatura:
- Owen M, et al: Sequenciação de todo o exoma e de todo o genoma para o diagnóstico de doenças mitocondriais em crianças gravemente doentes. Resumo S8.002. Reunião Anual da Academia Americana de Neurologia (AAN). 13-18 de abril de 2024, Denver (EUA).
- Domingue A, et al: Variabilidade fenotípica em doentes com variantes patogénicas em ATP1A2 e ATP1A3. Resumo S8.003. Reunião Anual da Academia Americana de Neurologia (AAN). 13-18 de abril de 2024, Denver (EUA).
- Durham M, et al: Avaliação funcional das mutações CIC Missense identificadas em perturbações neuropsiquiátricas. Resumo S8.004. Reunião Anual da Academia Americana de Neurologia (AAN). 13-18 de abril de 2024, Denver (EUA).
InFo NEUROLOGY & PSYCHIATRY 2024; 22(3): 26 (publicado em 31.5.24, antes da impressão)
