El cuidado de pacientes jóvenes plantea regularmente a los médicos retos especiales. Además de las manifestaciones específicas de las enfermedades neurológicas infantiles independientes de la edad, también se hace hincapié en las malformaciones y las enfermedades hereditarias del sistema nervioso. El abanico es amplio y la investigación se está quedando atrás en algunas áreas. Sin embargo, hay novedades que afectan, entre otras cosas, a la fisiopatología de las enfermedades pediátricas.
La secuenciación del exoma completo (WES) y la secuenciación del genoma completo (WGS) se utilizan cada vez más para diagnosticar enfermedades mitocondriales. Sin embargo, la incidencia de las enfermedades mitocondriales en pacientes en estado crítico mediante WGS o WES sigue estando infradeclarada, y no se conoce bien el rendimiento diagnóstico de la WGS o WES en comparación con otros métodos de secuenciación para las enfermedades mitocondriales. Por ello, se investigó con más detalle la utilidad de la WGS/WES en el diagnóstico de trastornos mitocondriales raros en niños gravemente enfermos [1].
Se realizó un estudio de cohortes retrospectivo en un único centro con todos los participantes menores de 6 años que tenían un diagnóstico clínico y/o molecularmente confirmado de enfermedad mitocondrial entre el 1.1.2018 y el 1.1.2023. Se evaluó la proporción de participantes que acudieron a la unidad de cuidados intensivos neonatales o pediátricos y se caracterizaron sus rasgos clínicos y los resultados de las pruebas genéticas. De los 22 participantes que cumplían los criterios de inclusión, 12 (54%) se encontraban en estado crítico; 7 (58%) en la unidad de cuidados intensivos neonatales, 5 (42%) en la unidad de cuidados intensivos pediátricos; 2 (9%) habían fallecido en el momento de redactar este informe. 19 participantes (86%) tenían un diagnóstico molecular confirmado, 11 de los cuales estaban en estado crítico.
De las 19 participantes con un diagnóstico molecular, 13 (68%) fueron diagnosticadas mediante plataformas WES o WGS que incluyen la secuenciación del ADNmt. El 32% presentaba una variante patógena del ADNmt, mientras que el 68% tenía variantes patógenas del ADNn. De las variantes de ADNmt identificadas, 5/6 estaban en estado crítico. De los 12 pacientes críticos, 10 (91%) recibieron un diagnóstico molecular mediante WGS o WES. De los 10 pacientes no críticos, 3 (30%) fueron diagnosticados con WGS o WES, y 2 (66%) de ellos se sometieron al menos a otra prueba genética sin resultado. En resumen, puede decirse que la WGS/WES ofrece un alto rendimiento diagnóstico en pacientes gravemente enfermos con enfermedades mitocondriales.
Tras la pista de los fenotipos
ATP1A2 y ATP1A3 son genes paralógicos que codifican las subunidades α-2 y α-3 de los canales iónicos Na/K-ATPasa, que se expresan principalmente en el SNC. Las variantes en ATP1A2 y ATP1A3 se asocian clásicamente a trastornos paroxísticos del movimiento como la migraña hemipléjica familiar y la hemiplejia alternante infantil, aunque cada vez se asocian a una gama más amplia de fenotipos. I
n la descripción de una amplia serie de casos de 31 pacientes, se ilustra el abanico fenotípico de estas complejas enfermedades [2]. De 31 pacientes, 24 tenían una crisis (77%), 20 tenían un retraso en el desarrollo (65%) que a menudo se produjo antes de las crisis que les llevaron a la clínica, 11 desarrollaron trastornos del movimiento (35%), 10 tuvieron las primeras crisis desencadenadas por una enfermedad o fiebre (32%) y 7 tenían migrañas (23%). Cabe destacar que dos pacientes tuvieron episodios recurrentes de apnea (6%) y dos pacientes sufrieron también una parada cardiaca (6%). 17 pacientes presentaban variantes en ATP1A2 (55%) y 14 en ATP1A3 (45%). La edad de inicio oscilaba entre el nacimiento y los 12 años. La gravedad varió ampliamente e incluyó a pacientes con migraña hemipléjica aislada, poco frecuente, convulsiones no retráctiles y encefalopatía epiléptica.
Las enfermedades causadas por variantes patogénicas en ATP1A2 y ATP1A3 pueden manifestarse de diversas formas y con una gama igualmente amplia de gravedad. Las convulsiones y el retraso del desarrollo son los hallazgos más comunes, y el retraso del desarrollo suele producirse antes del tratamiento médico. Los pacientes también pueden presentar trastornos del movimiento, encefalopatía, migraña, parada respiratoria o parada cardiaca. Los primeros episodios pueden desencadenarse por una infección o fiebre. Estos casos ponen de relieve la importancia de considerar las pruebas genéticas en pacientes con muchos fenotipos neurológicos, ya que pueden tener implicaciones terapéuticas: en pacientes con variantes en ATP1A2 y ATP1A3 se utilizan bloqueantes de los canales de calcio como el verapamilo y la flunarizina o la memantina.
Consecuencias funcionales de las malvariantes CIC
Se ha descubierto que las variantes heterocigóticas de novo del represor transcripcional CIC dan lugar al síndrome de haploinsuficiencia CIC (CHS), un trastorno del neurodesarrollo caracterizado por discapacidad intelectual, TDAH, autismo y convulsiones. Para comprender cómo la pérdida de CIC conduce a estos fenotipos, se generaron modelos de ratón tanto de línea germinal como de pérdida condicional de función (LOF). Se ha planteado la hipótesis de que las variantes missense alteran la función de la CIC a lo largo de un espectro, con variantes más graves que conducen al CHS y variantes más leves que conducen a la esquizofrenia.
Por lo tanto, se generaron ratones homocigotos para cada variante y se analizó su viabilidad [3]. Curiosamente, tres líneas (2 CHS y 1 esquizofrenia) resultaron letales en el día 21 postnatal. Por el contrario, las tres líneas que no alteraron la viabilidad no mostraron déficits de comportamiento tras una batería conductual completa, lo que sugiere que podrían no ser patógenas.
Congreso: Reunión anual de la Academia Americana de Neurología (AAN)
Literatura:
- Owen M, et al: Secuenciación del exoma completo y del genoma completo para el diagnóstico de enfermedades mitocondriales en niños en estado crítico. Resumen S8.002. Reunión anual de la Academia Americana de Neurología (AAN). 13-18 de abril de 2024, Denver (EE.UU.).
- Domingue A, et al: Variabilidad fenotípica en pacientes con variantes patogénicas en ATP1A2 y ATP1A3. Resumen S8.003. Reunión anual de la Academia Americana de Neurología (AAN). 13-18 de abril de 2024, Denver (EE.UU.).
- Durham M, et al: Evaluación funcional de mutaciones CIC missense identificadas en trastornos neuropsiquiátricos. Resumen S8.004. Reunión anual de la Academia Americana de Neurología (AAN). 13-18 de abril de 2024, Denver (EE.UU.).
InFo NEUROLOGÍA Y PSIQUIATRÍA 2024; 22(3): 26 (publicado el 31.5.24, antes de impresión)
