Gli studi controllati randomizzati continuano ad essere il gold standard principale nel campo degli studi sulla terapia della SM. “I dati osservativi del mondo reale, provenienti da coorti o registri di grandi dimensioni, possono tuttavia fornire preziose integrazioni per molte domande.
Con l’aumento delle opzioni terapeutiche per la sclerosi multipla (SM), sorgono domande importanti per la decisione terapeutica, ad esempio per quanto riguarda la prognosi individuale, la scelta della sostanza o anche la sequenza dei farmaci applicati. Sebbene gli studi terapeutici della classe di evidenza più elevata giustifichino l’approvazione di nuove sostanze, essi possono rispondere a domande importanti nella pratica clinica quotidiana solo in misura molto limitata. Pertanto, gli studi randomizzati, controllati e in doppio cieco (RCT) sono considerati il “gold standard” per gli studi terapeutici. Nel campo della SM, lo studio con l’interferone-beta 1b all’inizio degli anni ’90 ha stabilito uno standard per gli studi terapeutici moderni con questi requisiti di qualità e con l’inclusione della risonanza magnetica come parametro oggettivo [1]. Sebbene la metodologia di studio si sia costantemente evoluta e gli studi siano diventati di conseguenza più complessi (e difficili), gli RCT difficilmente possono rispondere ad alcune domande importanti. Ad esempio, la domanda sui gruppi di pazienti che rispondono particolarmente bene a una terapia può trovare risposta solo in misura molto limitata analizzando (piccoli) sottogruppi. Gli RCT selezionano anche determinati gruppi di pazienti che non sono necessariamente rappresentativi della pratica clinica quotidiana. I criteri di esclusione di solito includono malattie concomitanti rilevanti, in modo che la maggior parte dei pazienti giovani, internamente sani e con un’attività della malattia relativamente elevata siano inclusi negli studi corrispondenti. Inoltre, i cosiddetti “risultati riferiti dal paziente”, che stanno diventando sempre più importanti per i pagatori, passano spesso in secondo piano. Inoltre, la durata relativamente breve dello studio, da due a tre anni, non consente di fare dichiarazioni sull’efficacia e la sicurezza a lungo termine. Infine, ma non meno importante, gli studi di fase III rilevanti per l’approvazione spesso non offrono alcun aiuto nel confronto diretto tra diverse sostanze. Un metodo che può essere utilizzato per questa domanda è la meta-analisi, nel caso di confronto indiretto (mancanza di studi comparativi diretti) di sostanze la cosiddetta meta-analisi di rete. Tuttavia, queste analisi si basano spesso su ipotesi rigorose che possono compromettere o distorcere la validità dei risultati [2].
“Studi osservazionali “del mondo reale
Sempre più spesso, la raccolta sistematica dei dati avviene in grandi studi di coorte e registri. Queste osservazioni di coorti di pazienti più ampie consentono di fare affermazioni sull’uso di varie sostanze nella pratica clinica quotidiana e possono fornire informazioni preziose per molte delle domande citate [3]. Tuttavia, la mancanza di condizioni controllate porta anche a varie possibilità di distorsione dei risultati. In casi pronunciati, questo può portare ad attribuire falsamente le differenze e gli effetti osservati a una sostanza piuttosto che ad altri fattori prognostici (noti e sconosciuti) e quindi a essere il risultato di un effetto di selezione. Mentre negli studi clinici, la randomizzazione a priori bilancia i bracci di trattamento per fattori come il tasso di ricaduta o il carico di lesioni alla risonanza magnetica, negli studi osservazionali questo può essere approssimato solo retrospettivamente utilizzando metodi statistici. Uno di questi metodi, che di recente è stato sempre più applicato nel campo della SM, è il “propensity score matching”. In questo processo, i gruppi da confrontare vengono allineati tra loro sulla base di varie caratteristiche. Le caratteristiche tipiche che determinano la prognosi nella SM includono, ad esempio, il tasso di ricadute o la durata della malattia. Il “punteggio di propensione” (probabilità che un paziente riceva la terapia da testare) viene determinato per ogni paziente e rende possibile il confronto tra gruppi diversi. Tuttavia, questo metodo dipende in modo particolare dalla raccolta più completa possibile di dati rilevanti per la malattia e la terapia. Allo stesso modo, la qualità dei dati, ad esempio la registrazione standardizzata della disabilità neurologica, è fondamentale. Inoltre, la regolazione è possibile soprattutto per le variabili di disturbo note. Pertanto, tutte le procedure statistiche progettate per mitigare i pregiudizi nei confronti all’interno degli studi osservazionali sono potenzialmente soggette a errori. D’altra parte, queste procedure possono consentire la comparabilità, soprattutto con grandi insiemi di dati, ad esempio nel contesto di studi di coorte o di registro internazionali.
Le domande corrispondenti che sono state/sono affrontate in grandi coorti osservative monocentriche e multicentriche/multinazionali sono, ad esempio, i fattori prognostici nelle prime fasi della SM o nelle potenziali manifestazioni iniziali della SM (sindrome clinicamente isolata) [3]. Inoltre, le analisi di grandi coorti possono contribuire in modo significativo alla chiara definizione di fenotipi clinici come la SM cronica progressiva secondaria. Con i dati di oltre 17.000 pazienti del registro internazionale MSBase, è stata sviluppata una definizione basata sull’EDSS, sul punteggio funzionale e sulla limitazione del sistema funzionale piramidale, che consente di diagnosticare la SPMS con elevata accuratezza e riproducibilità in un breve periodo di osservazione (tre mesi) [4]. Questa definizione esatta, a sua volta, ha rilevanza per i futuri RCT che prevedono la conversione alla SPMS come criterio di inclusione o come endpoint.
Una domanda molto importante per la pratica clinica riguarda i potenziali fattori prognostici relativi alla risposta all’immunoterapia. Da questi studi derivano algoritmi quantitativi per la valutazione della prognosi in corso di immunoterapia [5,6]. Quindi, la combinazione di ricadute con attività di risonanza magnetica sembra avere il miglior potere predittivo per la mancata risposta all’interferone-beta. Inoltre, l’attività di risonanza magnetica isolata durante il primo anno di terapia con interferone-beta sembra essere rilevante anche per la progressione della disabilità nei tre anni successivi [6]. Tuttavia, il numero esatto di nuove lesioni T2, ad esempio, o il valore soglia esatto sono molto variabili nei diversi studi. Non è chiaro se queste diverse soglie siano legate ad aspetti metodologici (ad esempio, la tempistica degli esami di risonanza magnetica, l’efficacia dei farmaci, le diverse definizioni di risposta al trattamento) o se esista effettivamente un grado di attività minima (subclinica) della malattia che può essere tollerato. Tuttavia, questo esempio dimostra anche che i risultati delle analisi retrospettive di grandi insiemi di dati possono certamente essere fonte di ipotesi per quanto riguarda i patomeccanismi sottostanti. Ad esempio, il trasferimento di tali risultati oltre agli interferoni ad altre sostanze potrebbe fornire approfondimenti sul meccanismo d’azione postulato (ad esempio, effetti differenziali sulla barriera emato-encefalica nella risonanza magnetica e nella successiva progressione della disabilità). Gli studi osservazionali di grandi dimensioni hanno anche implicazioni farmacoeconomiche, in quanto, ad esempio, la maggior parte di questi studi suggerisce un effetto positivo dell’immunoterapia precoce e coerente sulla disabilità a lungo termine, che è coerente con i corrispondenti dati a lungo termine degli studi pivotal [3]. Anche in situazioni cliniche specifiche (ad esempio, “escalation” della terapia di prima linea, interruzione della terapia con natalizumab), i corrispondenti studi osservazionali più ampi forniscono informazioni preziose che non sono state altrimenti studiate negli RCT. Infine, ma non meno importante, i grandi registri di malattie hanno anche il vantaggio di registrare sistematicamente la sicurezza a lungo termine dei singoli farmaci rispetto ad altri gruppi di pazienti simili ma trattati in modo diverso. Anche la sicurezza delle sequenze terapeutiche può essere studiata meglio rispetto agli RCT brevi.
Conclusione
In sintesi, gli studi controllati randomizzati rimangono il gold standard per studiare l’efficacia delle terapie. Tuttavia, il rigido disegno dello studio spesso non è adatto alle condizioni della pratica clinica quotidiana. Nella vita di tutti i giorni, sono rilevanti molte domande che non possono trovare risposta negli studi controllati randomizzati, per motivi metodologici, finanziari o etici. Sebbene anche le meta-analisi siano soggette a rigidi presupposti di base e forniscano solo informazioni aggiuntive limitate, soprattutto sulla robustezza dei dati, i cosiddetti dati “osservazionali del mondo reale” possono essere un’aggiunta preziosa. I dati disponibili finora suggeriscono che gli studi randomizzati e quelli non randomizzati di grandi dimensioni di solito portano a risultati simili. Inoltre, l’ulteriore sviluppo dei metodi statistici mira a dimostrare la validità dei modelli in coorti di SM più ampie e, allo stesso tempo, a minimizzare le corrispondenti ulteriori fonti di interferenza. Tuttavia, la fase di trasferimento dei risultati a livello di studio/gruppo al singolo paziente incontra diversi ostacoli per tutti gli approcci. Inoltre, sarebbe auspicabile un ulteriore collegamento con altri metodi paraclinici o biomarcatori (ad esempio, il neurofilamento luminoso come biomarcatore della neurodegenerazione), che a loro volta possono convalidare biologicamente i dati clinici.
Messaggi da portare a casa
- Gli studi controllati randomizzati (RCT) rimangono il gold standard nel campo degli studi terapeutici sulla sclerosi multipla.
- “I dati osservazionali del mondo reale, provenienti da coorti o registri di grandi dimensioni, possono fornire preziose integrazioni per molte domande che non vengono affrontate dagli RCT.
- I diversi approcci metodologici sono complementari tra loro, ma esistono ancora delle difficoltà nel tradurre i dati a livello di studio in istruzioni d’azione per i singoli pazienti.
- L’ulteriore sviluppo sistematico di grandi banche dati e delle loro basi statistiche e metodologiche (“Big MS Data”), insieme agli ulteriori sviluppi nel campo dei biomarcatori, fa sperare in un progresso significativo.
Letteratura:
- Gruppo di studio sulla sclerosi multipla IFNB: L’interferone beta-1b è efficace nella sclerosi multipla recidivante-remittente. I. Risultati clinici di uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo. Neurologia 1993; 43: 655-661.
- Kiefer C, Sturtz S, Bender R: Confronti indiretti e meta-analisi di rete: stima degli effetti in assenza di studi testa a testa – parte 22 di una serie sulla valutazione delle pubblicazioni scientifiche. Dtsch Arztebl Int 2015; 112: 803-808.
- Trojano M, et al: Decisioni di trattamento nella sclerosi multipla – approfondimenti da studi osservazionali del mondo reale. Nature Reviews Neurol 2017; 13: 105-118.
- Lorscheider J, et al: Definizione della sclerosi multipla secondaria progressiva. Brain 2016; 139: 2395-2405.
- Sormani MP, et al: Punteggio della risposta al trattamento nei pazienti con sclerosi multipla recidivante. Mult Scler 2013; 19: 605-612.
- Sormani MP, et al: Valutazione della risposta all’interferone-β in un set di dati multicentrico di pazienti con SM. Neurologia 2016; 87: 134-140.
InFo NEUROLOGIA & PSICHIATRIA 2017; 15(4): 8-10.
