Gli approcci traslazionali hanno rivoluzionato le opzioni di trattamento della psoriasi. Le nuove scoperte nel campo dell’immunopatologia epidermica costituiscono la base per ottimizzare le sostanze altamente efficaci. La nuova generazione di terapie sistemiche porta a risultati eccellenti e anche la convenienza viene continuamente migliorata. Attualmente sono in corso molte ricerche, come il concetto di cellule T di memoria residenti e la riduzione delle comorbidità cardiovascolari come effetto collaterale del trattamento.
Negli ultimi vent’anni, sono stati fatti enormi progressi nel campo della comprensione fisiopatologica delle malattie dermatologiche. Questo si è tradotto nell’ulteriore sviluppo di applicazioni cliniche all’avanguardia della medicina di punta. “I biologici e le piccole molecole hanno portato una rivoluzione nel modo in cui possiamo trattare le malattie infiammatorie gravi”, afferma il Prof. Dr med Kristian Reich dell’UKE di Amburgo (D) [1]. Nella sua presentazione, il rinomato immunologo ed esperto di psoriasi mostrerà il ponte tra la ricerca immunologica di base e le opzioni di terapia sistemica.
Crosstalk tra cellule dendritiche e cellule T
La decifrazione della base molecolare della psoriasi è in rapida evoluzione [2]. I modelli postulati dieci anni fa sono stati ulteriormente sviluppati ed è difficile prevedere quali scoperte saranno già superate tra cinque anni. Secondo le conoscenze attuali, l’interazione delle cellule dendritiche con le cellule T svolge un ruolo centrale nel pato-meccanismo della psoriasi e quindi anche come punto di partenza per terapie efficaci. Le cellule dendritiche sono componenti dell’immunità innata e hanno recettori Toll-like.
Fanno parte dell’immunità innata anche i “Pathogen Molecular Associated Patterns” (PAMPS), che sono legati ai recettori Toll-like delle cellule dendritiche e dei cheratinociti. Si può quindi innescare una risposta antimicrobica diretta, accompagnata dalla produzione di sostanze antibiotiche proprie della pelle, come la beta-defensina-2 umana. Le sostanze messaggere attirano nella pelle altre cellule immunitarie, come i granulociti neutrofili o le cellule dell’immunità specifica (cellule CD). Le cellule T possono essere attivate dal contatto con le cellule dendritiche, il che è immunopatologicamente significativo (panoramica 1). Questo porta alla produzione di IL23, seguita dall’attivazione Th17 e dalla secrezione di IL17. Quest’ultima è responsabile della patologia cheratinocitica (Fig. 1) , come l’ipercheratosi e la parakeratosi, ma anche della formazione di molte sostanze messaggere nei cheratinociti. “I granulociti neutrofili come elemento dell’immunità innata e le cellule T come componente dell’immunità acquisita svolgono un ruolo molto importante nelle malattie infiammatorie”, riassume il relatore.
Gli approcci traslazionali ottimizzano le terapie altamente efficaci
I cheratinociti sono cellule immunitarie altamente attive che producono citochine e sono al centro delle malattie infiammatorie della pelle. Non esiste solo un meccanismo di feed-forward sotto forma di attivazione dell’epidermide da parte del sistema immunitario, ma anche una risposta di feedback in cui i cheratinociti mantengono l’attivazione del sistema immunitario.
“Questo circolo vizioso è probabilmente responsabile della cronicizzazione della psoriasi”, spiega il Prof. Reich [1]. Del gruppo di citochine IL17, IL17A e IL17F sono centrali per la psoriasi. Sebbene ci sia molta più IL17F nella pelle, l’IL17A è molto più potente nell’indurre reazioni infiammatorie. Gli studi in vitro dimostrano che il priming dei cheratinociti da parte del TNF è necessario per un’elevata attivazione dei cheratinociti da parte dell’IL17F. Gli inibitori dell’IL17 secukinumab e ixekizumab bloccano l’IL17A. Bimekizumab, un inibitore di IL17A/F attualmente in fase di sperimentazione clinica, ha portato alla remissione completa (PASI100) in oltre due terzi dei pazienti dopo un periodo di 16 settimane nello studio di fase III BE READY, un risultato davvero notevole, ha spiegato il relatore. Ci sono anche indicazioni di un’elevata efficacia nell’artrite psoriasica, come dimostrano le attuali valutazioni degli studi di fase II. Quindi, sembra che l’inibizione aggiuntiva dell’omodimero IL17F sia associata a un miglioramento dei tassi di risposta, suggerendo che questa subunità svolge un ulteriore ruolo infiammatorio. Tuttavia, alcune cellule IL17 hanno un’importante funzione fisiologica. Nel caso di un’insufficienza genetica di IL17 nel contesto di un’immunodeficienza rara, si verificano gravi infezioni da Candida resistenti alla terapia, spiega il relatore. Questa è una spiegazione del fatto che il trattamento con gli inibitori dell’IL17 può portare a infezioni da Candida come effetto collaterale [1].
Effetti terapeutici sostenibili grazie all’eliminazione delle “cellule T residenti di memoria”.
Nello studio IMMhance [3], è stato effettuato un “ritiro randomizzato” della terapia con un inibitore dell’IL23 (risankizumab). È stato dimostrato che anche diversi mesi dopo l’interruzione della terapia di 28 settimane, la pelle rimaneva priva o in gran parte priva di aspetto, gli effetti del trattamento erano per così dire preservati. Si tratta di cinque volte l’emivita, cioè la sostanza è scomparsa da tempo dall’organismo dopo questo lungo periodo successivo all’interruzione della terapia. Questo è un effetto molto sorprendente e probabilmente può essere spiegato dalle “cellule T di memoria residenti”, secondo il Prof. Reich. Si tratta di cellule dell’epidermide che svolgono un ruolo importante nella memoria immunologica. Più a lungo la psoriasi persiste, maggiore è la probabilità che si formi un pool di cellule infiammatorie nella pelle, formando una memoria dell’infiammazione.
È probabile che il trattamento con gli inibitori dell’IL23 elimini questa memoria infiammatoria, cioè il pool di “cellule T di memoria residenti” in un sottogruppo di pazienti che rispondono. L’analisi delle biopsie nello studio ECLIPSE [4] ha mostrato che il numero di cellule T di memoria residenti è stato ridotto dopo il trattamento con guselkumab. Dal punto di vista clinico, questo significa che è probabile che ci sia un sottogruppo di pazienti che rispondono alla terapia e che rimangono in controllo della malattia con un’iniezione all’anno. Questo significa che esiste anche una terapia “modificante la malattia” in dermatologia, spiega il Prof. Reich.
Le placche aterosclerotiche comorbide si riducono
La psoriasi e l’artrite psoriasica hanno spesso una comorbidità cardiovascolare, che porta anche ad un aumento della mortalità. “Abbiamo sempre più prove che trattano anche le comorbidità con le nostre terapie altamente efficaci”, sottolinea il relatore. Ci sono studi che dimostrano che il trattamento con biologici altamente efficaci riduce in modo significativo le placche aterosclerotiche [5]. Gli effetti favorevoli sulle comorbidità cardiovascolari sono uno degli argomenti a favore dell’uso dei biologici nelle prime fasi del decorso della malattia. La “remissione precoce” è molto importante nelle malattie immunologiche, sottolinea il relatore.
Sommario
- Le moderne terapie di sistema altamente efficaci dei gruppi dei biologici e delle piccole molecole si basano oggi sulla decifrazione dei meccanismi immunopatologici della psoriasi.
- Un’alta percentuale di pazienti raggiunge PASI-90 o PASI-100 e i miglioramenti della convenienza sono associati ad alti punteggi di soddisfazione del paziente.
- L’attenzione attuale si concentra sulla questione dell’efficacia a lungo termine. “Le cellule T di memoria residenti formano una sorta di memoria infiammatoria e sono potenziali bersagli di una terapia modificante la malattia.
- Per ottenere una “remissione precoce” e quindi aumentare le possibilità di libertà dalle lesioni a lungo termine, ci sono molti argomenti a favore di una terapia sistemica altamente efficace nelle prime fasi del decorso della malattia.
- Studi recenti dimostrano che la terapia sistemica antinfiammatoria con i biologici di ultima generazione porta anche a una riduzione delle comorbidità cardiovascolari.
Fonte: SGDV 2020
Letteratura:
- Reich K: Aggiornamento sulla psoriasi. Prof. Dr. med. Kristian Reich, UKE Hamburg (D). SGDV 2020, Livestream, 17.09.2020.
- Hawkes JE, et al: J Allergy Clin Immunol 2017; 140: 645-653.
- Blauvelt A, et al: Efficacia e sicurezza della terapia continua con Risankizumab rispetto alla sospensione del trattamento nei pazienti con psoriasi a placche da moderata a grave. Uno studio clinico randomizzato di fase 3. JAMA Dermatol 2020; 156(6):649-658. doi:10.1001/jamadermatol.2020.0723
- Muñoz-Elías E, et al.: Impatto differenziale del blocco dell’IL-23 rispetto all’IL-17 sulle citochine sieriche, sull’espressione genica e sui sottotipi di cellule immunitarie nella pelle psoriasica: risultati dello studio ECLIPSE. Astratto D3T01.1D. Congresso EADV, 9-13 ottobre 2019.
- Elnabawi YA, et al: Prove crescenti di un effetto protettivo della terapia antinfiammatoria. Cardiovasc Res 2019; 115(4): 721-728.
- Giang J, et al: Attivazione del complemento nelle malattie infiammatorie della pelle. Frontiers in Immunology 2018; 9. DOI:10.3389/fimmu.2018.00639. ISSN 1664-3224.
DERMATOLOGIE PRAXIS 2020; 30(5): 36-38 (pubblicato il 9.10.20, prima della stampa).
