As abordagens translacionais revolucionaram as opções de tratamento da psoríase. Novas descobertas do campo da imunopatologia epidérmica formam a base para a optimização de substâncias altamente eficazes. A nova geração de terapias de sistemas conduz a excelentes resultados e a conveniência é também continuamente melhorada. Muitas pesquisas estão actualmente em curso, tais como o conceito de células T de memória residente e a redução das comorbilidades cardiovasculares como efeito secundário do tratamento.
Nos últimos vinte anos, foram feitos enormes progressos no domínio da compreensão fisiopatológica das doenças dermatológicas. Isto traduziu-se num maior desenvolvimento das aplicações clínicas mais avançadas da medicina de ponta. “Biólogos e pequenas moléculas trouxeram uma revolução na forma como podemos tratar doenças inflamatórias graves”, diz o Prof. Dr. med Kristian Reich da UKE Hamburg (D) [1]. Na sua apresentação, o reconhecido imunologista e perito em psoríase mostrará a ponte entre a investigação imunológica básica e as opções de terapia sistémica.
Crosstalk entre células dendríticas e células T
A decifração da base molecular da psoríase está a sofrer rápidas alterações [2]. Os modelos postulados há dez anos foram mais desenvolvidos e é difícil prever quais os resultados que já estarão de novo desactualizados dentro de cinco anos. Segundo os conhecimentos actuais, a interacção de células dendríticas com células T desempenha um papel central no patomecanismo da psoríase e, portanto, também como ponto de partida para terapias eficazes. As células dendríticas são componentes da imunidade inata e têm receptores tipo Toll-.
Também fazem parte da imunidade inata os “Pathogen Molecular Associated Patterns” (PAMPS), que estão ligados por receptores semelhantes a Toll-like de células dendríticas e queratinócitos. Uma resposta antimicrobiana directa pode então ser desencadeada, que é acompanhada pela produção de substâncias antibióticas de origem cutânea, tais como a beta-defensina-2 humana. As substâncias mensageiras atraem outras células imunitárias, tais como os granulócitos neutrófilos ou células de imunidade específica (células CD) para a pele. As células T podem ser activadas por contacto com células dendríticas, o que é imunopatologicamente significativo (visão geral 1). Isto leva à produção de IL23, seguida pela activação e secreção de Th17 de IL17. Este último é responsável pela patologia queratinocítica (Fig. 1) , como a hiperqueratose e a paraqueratose, mas também a formação de muitas substâncias mensageiras em queratinócitos. “Os granulócitos neutrófilos como elemento da imunidade inata e as células T como componente da imunidade adquirida desempenham um papel muito importante nas doenças inflamatórias”, resume o orador.
Abordagens translaccionais optimizam terapias altamente eficazes
Os queratinócitos são células imunitárias produtoras de citocinose altamente activas que se encontram no centro de doenças inflamatórias da pele. Não existe apenas um mecanismo de avanço sob a forma de activação da epiderme pelo sistema imunitário, mas também uma resposta de feedback na medida em que os queratinócitos mantêm a activação do sistema imunitário.
“Este círculo vicioso é provavelmente responsável pela cronicidade da psoríase”, explica o Prof. Reich [1]. Do grupo das citocinas IL17, IL17A e IL17F são centrais para a psoríase. Embora haja muito mais IL17F na pele, a IL17A é muito mais potente na indução de respostas inflamatórias. Estudos in vitro mostram que o priming de queratinócitos por TNF é necessário para uma alta activação de queratinócitos por IL17F. Os inibidores da IL17 secukinumab e ixekizumab bloco IL17A. Bimekizumab, um inibidor da IL17A/F que está actualmente a ser testado clinicamente, levou a uma remissão completa (PASI100) em mais de dois terços dos pacientes após um período de 16 semanas no ensaio da fase III SER PRONTO, o que é um resultado muito notável, explicou o orador. Há também indicações de elevada eficácia na artrite psoriásica, como demonstram avaliações recentes de estudos da fase II. Assim, parece que a inibição adicional do homodímero IL17F está associada a uma melhoria nas taxas de resposta, sugerindo que esta subunidade desempenha um papel inflamatório adicional. Contudo, algumas das células da IL17 têm uma função fisiológica importante. No caso de uma falha genética da IL17 no contexto de uma imunodeficiência rara, ocorrem infecções graves por Candida resistentes à terapia, explica o orador. Esta é uma explicação para o facto de o tratamento com inibidores da IL17 poder levar a infecções por Candida como um efeito secundário [1].
Efeitos terapêuticos duradouros graças à eliminação das “células T de memória residente
No estudo IMMhance [3], foi realizada uma “retirada aleatória” de uma terapia inibidora da IL23 (risankizumab). Ficou demonstrado que mesmo vários meses após a interrupção da terapia de 28 semanas, a pele permaneceu livre ou largamente livre da aparência, os efeitos do tratamento foram preservados, por assim dizer. Isto foi cinco vezes a meia-vida, ou seja, a substância tinha desaparecido do organismo há muito tempo após este longo período após a interrupção da terapia. Este é um efeito muito surpreendente e pode provavelmente ser explicado pelas “células T de memória residente”, de acordo com o Prof. Reich. Estas são células da epiderme que desempenham um papel importante na memória imunológica. Quanto mais tempo a psoríase persistir, maior será a probabilidade de se formar um pool de células inflamatórias na pele, formando uma memória de inflamação.
O tratamento com inibidores de IL23 é susceptível de eliminar esta memória inflamatória, ou seja, o conjunto de “células T de memória residente” num subgrupo de pacientes que respondem. A análise das biópsias no estudo ECLIPSE [4] mostrou que o número de células T de memória residente foi reduzido após tratamento com guselkumab. Clinicamente, isto significa que é provável que haja um subgrupo de pacientes que respondem à terapia que permanecem no controlo da doença com uma injecção anual. Isto significa que existe também uma terapia “modificadora da doença” em dermatologia, explica o Prof.
As placas ateroscleróticas comorbidas são reduzidas
A psoríase e a artrite psoriásica têm frequentemente comorbidade cardiovascular, o que também leva ao aumento da mortalidade. “Temos cada vez mais provas de que também tratamos comorbidades com as nossas terapias altamente eficazes”, sublinha o orador. Há estudos que mostram que o tratamento com biólogos altamente eficazes reduz significativamente as placas ateroscleróticas [5]. Os efeitos favoráveis sobre as comorbilidades cardiovasculares é um dos argumentos a favor da utilização da biologia no início do curso da doença. A “remissão precoce” é muito importante nas doenças imunológicas, sublinha o orador.
Resumo
- As terapias de sistemas modernos altamente eficazes dos actuais grupos de biólogos e pequenas moléculas baseiam-se na decifração dos mecanismos imunopatológicos da psoríase.
- Uma elevada proporção de pacientes atinge o PASI-90 ou PASI-100 e as melhorias em termos de conveniência estão associadas a elevados índices de satisfação dos pacientes.
- O foco actual é a questão da eficácia a longo prazo. “As células T de memória residente formam uma espécie de memória inflamatória e são potenciais alvos de terapia modificadora de doenças.
- A fim de se conseguir uma “remissão precoce” e assim aumentar a possibilidade de se obter uma libertação a longo prazo das lesões, há muitos argumentos a favor de uma terapia sistémica altamente eficaz numa fase precoce do curso da doença.
- Estudos recentes mostram que a terapia sistémica anti-inflamatória com a última geração de biólogos também leva a uma redução das comorbilidades cardiovasculares.
Fonte: SGDV 2020
Literatura:
- Reich K: Actualização da Psoríase. Prof. Dr. med. Kristian Reich, UKE Hamburgo (D). SGDV 2020, Livestream, 17.09.2020.
- Hawkes JE, et al: J Allergy Clin Immunol 2017; 140: 645-653.
- Blauvelt A, et al: Eficácia e Segurança da Terapia de Risankizumab Contínua vs Retirada de Tratamento em Pacientes com Psoríase Moderada a Grave de Placa. Um ensaio clínico aleatório de Fase 3. JAMA Dermatol. 2020;156(6):649-658. doi:10.1001/jamadermatol.2020.0723
- Muñoz-Elías E, et al.: Impacto diferencial do bloqueio de IL-23 vs IL-17 nas citocinas séricas, expressão genética e subtipos de células imunitárias na pele psoriásica: Resultados do estudo ECLIPSE. Abstrato D3T01.1D. Congresso da EADV, 9-13 de Outubro, 2019.
- Elnabawi YA, et al: Provas crescentes de um efeito protector da terapia anti-inflamatória. Cardiovasc Res 2019; 115(4): 721-728.
- Giang J, et al: Activação complementar em Doenças Inflamatórias de Pele. Frontiers in Immunology 2018; 9. DOI:10.3389/fimmu.2018.00639. ISSN 1664-3224.
DERMATOLOGIE PRAXIS 2020; 30(5): 36-38 (publicado 9.10.20, antes da impressão).
