Epatite D - virus satellite dell'HBV

L’epatite D rende più difficile il trattamento dell’epatite B. Il rischio di cirrosi epatica aumenta notevolmente in caso di infezione simultanea da HDV. A causa del rischio di un decorso fulminante, il monitoraggio delle transaminasi e delle prestazioni della sintesi epatica è di particolare importanza nell’infezione acuta da HDV. Oltre all’interferone-alfa pegilato, è disponibile anche il bulevirtide per il trattamento. I dati di fase III su questo inibitore di ingresso sono stati pubblicati sul New England Journal of Medicine 2023.

Se oltre all’infezione da epatite B è presente un’infezione concomitante da epatite D, questa deve essere trattata separatamente, in quanto gli analoghi nucleosidici e nucleotidici non sono efficaci contro l’epatite D. Inoltre, il virus dell’epatite D (“delta”) di solito domina in una cosiddetta coinfezione con una carica virale significativamente più alta [1]. In questi casi, negli adulti si raccomanda la somministrazione di interferone-alfa pegilato (PegIFNα) o dell’inibitore di ingresso bulevirtide. La bulevirtide inibisce l’assorbimento delle particelle virali nelle cellule epatiche [2].

Sono possibili corsi fulminanti e cronici progressivi

La coinfezione con HDV (box) di solito segue lo stesso decorso dell’epatite B acuta, con un aumento tipicamente bifasico delle transaminasi. Circa un terzo di tutte le infezioni fulminanti da epatite B hanno una concomitante infezione delta [3–5]. Nei pazienti con epatite cronica B preesistente e un aumento pronunciato delle transaminasi, occorre chiarire la possibile presenza di una superinfezione da HDV [3–5]. I decorsi fulminanti e cronici progressivi con sviluppo accelerato verso la cirrosi sono comuni. Se vengono rilevati contemporaneamente anti-HDV-IgM (oltre 5-6 o fino a 12 settimane, poi anti-HDV-IgG) e un titolo elevato di anti-HBc-IgM, si può ipotizzare una co-infezione. Nel caso di una superinfezione, si riscontra l’anti-HDV-IgM senza rilevare l’anti-HBc-IgM (o solo titoli bassi di anti-HBc-IgM). La determinazione dell’RNA dell’HDV è necessaria per rilevare la replicazione dell’HDV.

Coinfezione o superinfezione
Il virus dell’epatite D (HDV; virus delta) è un virusoide che contiene RNA e l’antigene HDV (Ag). Il virus incompleto richiede l’antigene dell’involucro dell’HBV per la replicazione dell’HDV. L’interazione tra i due virus influenza anche l’entità della replicazione del virus. L’infezione da HDV può verificarsi contemporaneamente all’infezione da HBV (coinfezione) o nei portatori cronici di HBs-Ag (superinfezione).
I gruppi di rischio per l’infezione da HDV corrispondono in gran parte a quelli per l’infezione da HBV. Un accumulo si riscontra nell’abuso di droghe per via endovenosa (20-53%) e nei pazienti affetti da emofilia (48-80%). La trasmissione sessuale è possibile, ma meno frequente rispetto all’HBV, e la trasmissione perinatale è estremamente rara. In Svizzera, l’infezione da epatite D è rara; le infezioni sono più comuni nei Paesi mediterranei, nell’Europa dell’Est, in alcune parti del Sud America e nelle isole del Pacifico. Negli anni ’80, circa l’8-20% dei portatori di HBs-Ag nei Paesi mediterranei erano positivi all’HDV, ma l’incidenza dell’infezione è diminuita significativamente negli ultimi anni.

secondo [3]

In un decorso cronico, le IgM e le IgG anti-HDV sono rilevabili contemporaneamente [3–5]. Titoli anti-HDV-IgG persistentemente elevati (>1:1000) sono correlati alla continua replicazione virale. L’HDV-Ag è spesso rilevabile nel siero solo per un breve periodo durante il periodo di incubazione. L’RNA dell’HDV può essere rilevato nel siero e nel tessuto epatico dei pazienti anti-HDV IgM-positivi con infezione acuta o cronica. Si raccomanda che i pazienti con infezione cronica da HBV si sottopongano alla diagnostica dell’HDV almeno una volta. La vaccinazione contro l’epatite B protegge anche dall’infezione delta

Terapia con interferone-alfa pegilato e/o bulevirtide

Bulevirtide e PegIFNα possono essere utilizzati come monoterapia o in combinazione [4]. Gli studi clinici in cui è stato utilizzato il PegIFNα hanno mostrato tassi di risposta virologica di circa il 17-47%. Le recidive tardive di HDV dopo la fine della terapia si sono verificate in oltre il 50% dei pazienti responder [4]. La bulevirtide (s.c.) è stata approvata in Europa per i pazienti adulti con epatite cronica D e malattia epatica compensata dal 2020 [4]. Il principio attivo blocca l’ingresso virale negli epatociti [4]. La bulevirtide ha dimostrato una buona efficacia in termini di risposta virologica (tasso di risposta virologica di circa il 50%) e di risposta clinica, anche nei pazienti con cirrosi avanzata e ipertensione portale, sia negli studi clinici che nella pratica [6].

Dati di studio attuali su bulevirtide

Negli studi clinici di Fase II, il bulevirtide è stato studiato sia come monoterapia (MYR-202, MYR-203, MYR 204) che in combinazione con PegIFNα (MYR-203, MYR-204) per diverse dosi (2 mg vs. 5 mg vs. 10 mg) e periodi di trattamento (24 settimane, 48 settimane, 96 settimane) [6–9]. Complessivamente, la bulevirtide ha portato a una diminuzione dell’HDV RNA sia come monoterapia che in combinazione con PegIFNα; nel trattamento combinato, l’effetto antivirale è stato sinergico e ha portato a una diminuzione più pronunciata dell’HDV RNA [10].

Lo studio di Fase III MYR-301 ha analizzato la sicurezza e l’efficacia della monoterapia con bulevirtide: 2 mg vs. 10 mg per 144 settimane vs. 10 mg per 96 settimane (braccio di trattamento ritardato di 48 settimane) in un totale di 150 pazienti**. Una risposta combinata, definita come risposta virologica (HDV RNA non rilevabile o diminuzione di ≥2 log rispetto al basale) più risposta biochimica (normalizzazione delle ALT) alla settimana 48, è stata raggiunta dal 45% (braccio 2 mg) e dal 48% (braccio 10 mg) dei pazienti trattati con bulevirtide. I tassi di risposta virologica sono stati rispettivamente del 71% e del 76%, mentre la normalizzazione delle ALT si è verificata nel 51% e nel 56% dei pazienti [11].

** 43% con cirrosi compensata

Letteratura:

“Epatite B”, www.ukw.de/behandlungszentren/leberzentrum/schwerpunkte/chronische-lebererkrankungen/hepatitis-b,(ultimo accesso 08.01.2024)
Sandmann L, et al: Addendum “Terapia antivirale dell’infezione cronica da virus dell’epatite D” alla linea guida S3 “Profilassi, diagnosi e terapia dell’infezione da virus dell’epatite B” della Società Tedesca di Gastroenterologia, Malattie Digestive e Metaboliche (DGVS). Maggio 2023 – Numero di registro AWMF: 021-11, versione di consultazione.
“Fegato”, Gastroenterologia pratica 2011: 281-366.
“Epatite D”, https://flexikon.doccheck.com/de/Hepatitis_D,(ultimo accesso 08.01.2024)
“Epatite Delta”, https://www.hepatitisandmore.de/hepatitis_delta,(ultimo accesso 08.01.2024)
Lampertico P, et al; Gruppo di lavoro Delta Cure 2022. Infezione da virus dell’epatite D: fisiopatologia, epidemiologia e trattamento. Relazione del primo incontro internazionale sulla cura delta 2022 JHEP Rep 2023 Jun 28; 5(9): 100818.
Wedemeyer H, et al: Sicurezza ed efficacia di bulevirtide in combinazione con tenofovir disoproxil fumarato in pazienti con coinfezione da virus dell’epatite B e da virus dell’epatite D (MYR202): uno studio multicentrico, randomizzato, a gruppi paralleli, in aperto, di fase 2. Lancet Infect Dis 2023; 23: 117-129.
Wedemeyer H, et al: 48 settimane di bulevirtide ad alto dosaggio (10 mg) come monoterapia o con peginterferone alfa-2a in pazienti con coinfezione cronica da HBV/HDV. J Hepatol 2020; 73: S52.
Asselah A, et al: Sicurezza ed efficacia della monoterapia con bulevirtide e in combinazione con peginterferone alfa-2a nei pazienti con epatite cronica delta: dati ad interim a 24 settimane dello studio MYR204 di fase 2b. J Hepatol 2021; 75 (OS-2717): S291.
Lampertico P, Roulot D, Wedemeyer H: Bulevirtide con o senza pegIFNα per i pazienti con epatite cronica delta compensata: dagli studi clinici agli studi sul mondo reale.J Hepatol. 2022; 77: 1422-1430.
Wedemeyer H, et al; Gruppo di studio MYR 301. Uno studio randomizzato di fase 3 sul bulevirtide nell’epatite cronica D. N Engl J Med 2023 Jul 6; 389(1): 22-32.