Helicobacter pylori – quali sono le novità nella pratica?

Sono passati quarant’anni dalla pubblicazione della pietra miliare di Warren e Marshall sull’importanza dell’Helicobacter pylori come fattore scatenante della gastrite. In questo periodo, la comprensione della relazione tra l’infezione da H. pylori della mucosa gastrica e le malattie infiammatorie e maligne dello stomaco e le malattie extragastriche è cresciuta costantemente. Nel 2022, è stata pubblicata la quarta versione della linea guida S2k “Helicobacter pylori e malattia ulcerosa gastroduodenale” della Società tedesca per le malattie digestive e metaboliche. Le innovazioni più rilevanti sono qui riassunte in modo breve, conciso e clinicamente applicabile.

Sono passati quarant’anni dalla pubblicazione della pietra miliare di Warren e Marshall sull’importanza dell’Helicobacter pylori come fattore scatenante della gastrite. In questo periodo, la comprensione della relazione tra l’infezione da H. pylori della mucosa gastrica e le malattie infiammatorie e maligne dello stomaco e le malattie extragastriche è cresciuta costantemente. Le indicazioni per i test e le modalità della terapia di eradicazione sono state continuamente sviluppate. Parallelamente, le conoscenze attuali sono state riassunte in linee guida per il medico. Nel 2022, è stata pubblicata la quarta versione della linea guida S2k “Helicobacter pylori e malattia da ulcera gastroduodenale” della Società tedesca per le malattie digestive e metaboliche [1]. Questo articolo si propone di riassumere le innovazioni più rilevanti in modo breve, conciso e clinicamente applicabile.

Sviluppo storico

Il patologo W. Krienitz di Halberstadt aveva già descritto le spirochete nello stomaco di pazienti con carcinoma gastrico nel 1906. Tuttavia, fino agli anni ’80, la malattia dell’ulcera peptica era considerata solo una malattia determinata dall’acido (niente acido, niente ulcera, Schwarz 1910) e i batteri scoperti nello stomaco da altri patologi nei decenni successivi erano considerati dei contaminanti. Infine, nel 1982, Warren e Marshall riuscirono a mettere in coltura l’H. pylori e nel successivo esperimento autonomo furono in grado di dimostrare il ruolo di questo batterio nello sviluppo della gastrite, soddisfacendo i postulati di Koch. Infine, negli anni Novanta del XX secolo, i primi studi hanno dimostrato la guarigione della malattia dell’ulcera duodenale attraverso la terapia di eradicazione. Nel 1993, è stato dimostrato che la terapia di eradicazione può anche curare i linfomi MALT. Sulla base di esperimenti sugli animali e di dati epidemiologici clinici, l’H. pylori è stato classificato come cancerogeno di classe I dall’OMS per la prima volta nel 1994. Dopo che le indicazioni per la terapia di eradicazione sono state ampliate per includere le malattie extragastriche negli anni successivi, l’effetto positivo della terapia di eradicazione nella prevenzione del cancro gastrico è stato dimostrato per la prima volta in uno studio clinico randomizzato nel 2004. Infine, la Conferenza di consenso di Kyoto del 2015 ha visto un altro cambiamento di paradigma [2]. Da allora, l’infezione della mucosa gastrica con H. pylori è stata considerata una malattia infettiva, anche se le persone infette non mostrano alcun sintomo o complicazione dell’infezione (Fig. 1). Ciò implica l’indicazione di una terapia di eradicazione se viene rilevato il patogeno. Di conseguenza, l’indicazione alla terapia di eradicazione dovrebbe sempre precedere l’esame della presenza di un’infezione da H. pylori. Sebbene la prevalenza di H. pylori vari in modo significativo a livello globale e stia diminuendo in modo significativo, soprattutto nei Paesi industrializzati, il 30-40% della popolazione dell’Europa centrale è infetta e quasi la metà della popolazione mondiale. Circa l’80% dei soggetti infetti rimane asintomatico, anche se tutti i soggetti infetti sviluppano una gastrite con un potenziale di sviluppo di complicazioni [3].

Fattori di rischio per la malattia dell’ulcera

L’infezione dello stomaco con H. pylori e l’uso di ASA o FANS non selettivi (N) sono i fattori di rischio più importanti per lo sviluppo di ulcere ventricolari o duodenali [4]. Pertanto, in presenza di un’ulcera peptica ventricolare o duodenale, è necessario eseguire un test per verificare la presenza dell’infezione da H. pylori. La terapia di eradicazione è superiore ad altri trattamenti farmacologici per le ulcere duodenali positive all’H. pylori. Inoltre, previene efficacemente le recidive di ulcere gastriche e duodenali [5]. Inoltre, esistono altri fattori di rischio non H. pylori per lo sviluppo di ulcere gastroduodenali o delle loro complicanze. I fattori di rischio accertati per lo sviluppo di ulcere gastroduodenali sono un’età superiore ai 60 anni, una storia di ulcere, l’uso di nsNSAR o ASA, nonché gravi malattie concomitanti, forte stress psicosociale e fumo. Inoltre, l’uso di SSRI, P_2Y12-Inibitori, steroidi sistemici e anticoagulanti (DOAK, VKA, eparine, inibitori selettivi del fattore X), oltre a gravi malattie concomitanti come fattori di rischio per l’insorgenza di complicanze dell’ulcera. La linea guida aggiornata raccomanda di cercare altre cause rare di ulcera gastroduodenale in assenza di infezione da H. pylori o di farmaci ASA e/o FANS. La diagnosi differenziale di possibili altre cause per la comparsa di ulcere gastroduodenali è ampia e comprende malattie infiammatorie (ad esempio, gastroenterite eosinofila, malattia di Crohn, malattia di Behçet), altre infezioni (ad esempio, CMV, HSV, micobatteri, Treponema pallidum), ischemia o necrosi (ad esempio, in seguito a terapie transarteriose come ASA e/o FANS). dopo terapie transarteriali come la chemioterapia o la radioembolizzazione), altri farmaci con rischio aumentato (ad esempio bifosfonati, chemioterapia, spironolattone), tumori neuroendocrini (ad esempio gastrinoma), ostruzione, condizioni post-operatorie, malattie gravi (ad esempio ARDS o shock) o infiltrazione tumorale, ad esempio da parte di un carcinoma pancreatico.

Ulteriori indicazioni per la diagnostica e la terapia

A causa dell’aumento del rischio di sviluppare la malattia ulcerosa, la linea guida aggiornata conferma la raccomandazione di eseguire il test per l’infezione da H. pylori prima di una terapia a lungo termine con ASA o nsNSAR in presenza di altri fattori di rischio. Come nuova raccomandazione, il test per l’infezione da H. pylori è stato incluso come parte del chiarimento dei disturbi dispeptici. Questo può essere effettuato in modo non invasivo nei pazienti di età inferiore ai 50 anni e che non presentano sintomi di allarme come perdita di peso, disfagia o segni di sanguinamento. Il motivo è che l’eliminazione dell’infezione da H. pylori nei pazienti con sintomi dispeptici prolungati e risultati endoscopici negativi porta a un miglioramento duraturo dei sintomi fino al 10% dei casi. Tuttavia, nei pazienti di età superiore ai 50 anni o con sintomi di allarme, l’esofagogastroduodenoscopia è indicata per escludere la dispepsia organica, in particolare la malignità [6].

È stata inclusa anche una nuova raccomandazione di eseguire il test per H. pylori nei pazienti con terapia PPI a lungo termine pianificata o in corso. Il motivo è che le alterazioni atrofiche della mucosa del corpo gastrico e la gastrite dominante da H. pylori possono svilupparsi durante la terapia a lungo termine con PPI. Nei pazienti positivi all’H. pylori, è stata osservata una maggiore progressione delle alterazioni infiammatorie preesistenti con la terapia a lungo termine con PPI. Inoltre, gli effetti sinergici della terapia con PPI e dell’infezione da H. pylori determinano una maggiore presenza di germi non H. pylori nella mucosa gastrica. Si ipotizza che questi fattori aumentino il rischio di insorgenza del carcinoma gastrico. Le attuali indicazioni delle linee guida per il test dell’H. pylori sono riassunte nella Tabella 1.

L’infezione della mucosa gastrica con H. pylori è il fattore di rischio più importante per lo sviluppo del carcinoma gastrico e causa più di un terzo dei tumori maligni causati dall’infezione. Circa il 90% dei carcinomi gastrici non cardiaci è associato all’infezione da H. pylori [7]. In questo contesto, i carcinomi gastrici si sviluppano attraverso un processo multistep che progredisce dalla gastrite indotta da H. pylori alla gastrite atrofica multifocale, alla metaplasia intestinale e infine alla displasia fino al carcinoma (cascata di Correa). Le linee guida internazionali raccomandano pertanto la sorveglianza endoscopica dei pazienti con lesioni ad alto rischio (linee guida MAPS [8]). Tuttavia, una strategia di screening e trattamento si è dimostrata efficace dal punto di vista dei costi solo nelle regioni del mondo con un’alta prevalenza di H. pylori e un’incidenza di carcinoma gastrico intermedia o elevata [9]. Queste condizioni non si applicano all’Europa Centrale. Tuttavia, esistono popolazioni a rischio per le quali è indicato lo screening dell’infezione da H. pylori. Solo recentemente, uno studio clinico prospettico randomizzato che includeva parenti di primo grado positivi all’H. pylori di pazienti con cancro gastrico ha confermato che una terapia di eradicazione di successo riduce il rischio di cancro gastrico del 73%. [10]. La terapia di eradicazione è altrettanto efficace nel prevenire il carcinoma metacrono nei pazienti che in passato sono stati trattati in modo curativo per il carcinoma gastrico mediante resezione gastrica parziale o procedure endoscopiche. Il successo della terapia di eradicazione riduce il rischio di cancro gastrico metacrono del 50% in un recente studio clinico prospettico randomizzato. [11]. Come nuova raccomandazione, è stato quindi incluso nella linea guida aggiornata che tutte le persone con un rischio aumentato di cancro gastrico dovrebbero essere sottoposte al test per l’H. pylori, che dovrebbe essere offerto principalmente tramite biopsia endoscopica a partire dall’età di circa 40 anni. Questa strategia di screening e trattamento è destinata a raggiungere come popolazione a rischio i parenti di primo grado di pazienti con cancro gastrico, le persone nate e/o cresciute in aree ad alta prevalenza di H. pylori e ad alta incidenza di cancro gastrico (Asia, Europa orientale, America centrale e meridionale), i pazienti con gastrite atrofica avanzata con o senza metaplasia intestinale e i pazienti con precedente neoplasia gastrica.

Come fare la diagnosi?

Per verificare la presenza dell’infezione da H. pylori, sono disponibili test invasivi (istologia, test rapido dell’ureasi, coltura, PCR) e non invasivi (Sono disponibili il ^{breath test con 13C-ureasi}, la rilevazione dell’antigene nelle feci, gli anticorpi IgG nel siero). Nessun metodo è assolutamente accurato e il rischio di risultati falsi positivi aumenta con la diminuzione della prevalenza dell’infezione da H. pylori nei Paesi industrializzati. (Tab. 2). Le linee guida precedenti richiedevano quindi il rilevamento dell’infezione da H. pylori con due test. La linea guida aggiornata definisce ora situazioni speciali che rendono superfluo un secondo test positivo. Il rilevamento istologico dell’H. pylori in combinazione con la gastrite cronica attiva è specifico quasi al 100%. Allo stesso modo, data l’alta prevalenza di H. pylori in presenza di ulcera duodenale, un risultato positivo del test è sufficiente per diagnosticare l’infezione da H. pylori. Una coltura positiva di H. pylori da biopsie gastriche è specifica al 100% da sola ed è sufficiente per indicare una terapia di eradicazione. Tuttavia, è importante conoscere i limiti dei metodi di analisi. Ad esempio, il test sierologico per gli anticorpi IgG contro H. pylori non può distinguere tra un’infezione attiva e un’infezione già avvenuta e quindi ha valore solo in situazioni cliniche eccezionali. Allo stesso modo, le condizioni che portano a una riduzione della densità batterica (ad esempio, la terapia con PPI, l’uso di antibiotici attivi contro l’H. pylori, l’atrofia della mucosa, l’ipocloridria e il sanguinamento acuto del tratto gastrointestinale superiore) comportano una riduzione della sensibilità del test. Per una diagnosi affidabile dell’H. pylori, si raccomanda quindi di mantenere un intervallo di due settimane dalla terapia con PPI e un intervallo di quattro settimane da una precedente eradicazione o altra terapia antibiotica prima di eseguire il test.

Come si cura?

Dagli anni ’90, la tripla terapia con PPI, inizialmente per sette giorni, dal 2010 per 14 giorni, è stata considerata la terapia standard consolidata per l’eradicazione di H. pylori. L’aumento della resistenza agli antibiotici utilizzati nelle terapie triple, in particolare claritromicina, metronidazolo e chinoloni, ha già influenzato le raccomandazioni terapeutiche dell’ultima linea guida. Qui, la conoscenza del tasso di resistenza locale alla claritromicina è stata assunta come uno strato per la selezione della terapia di eradicazione di prima linea. L’ulteriore aumento dei tassi di resistenza e la mancanza di dati clinici sulla situazione locale di resistenza hanno portato a una modifica rilevante delle raccomandazioni terapeutiche nella linea guida aggiornata. Pertanto, la terapia quadrupla contenente bismuto è ora raccomandata per almeno dieci giorni come terapia empirica di prima linea. Al più tardi dalla seconda linea in poi, si dovrebbe effettuare una terapia di eradicazione controllata dalla suscettibilità, che richiede quindi un test di resistenza. (Fig. 2). L’aggiornamento delle linee guida sottolinea ora l’esclusione bioptica affidabile del carcinoma gastrico in presenza di un’ulcera ventricolare, mediante un controllo endoscopico della guarigione dopo 6-8 settimane. Allo stesso modo, la linea guida rafforza la raccomandazione di controllare il successo dell’eradicazione, che può essere effettuato con un ^{test del respiro alla 13C-urea}o con un test dell’antigene delle feci, a meno che non vi sia un’indicazione per un controllo OGD.

Prevenzione della malattia dell’ulcera con la terapia con IPP nelle costellazioni a rischio

In situazioni cliniche selezionate, c’è un’indicazione per la terapia con PPI a lungo termine per prevenire l’insorgenza di ulcere o complicazioni ulcerose. La linea guida aggiornata concretizza ora queste raccomandazioni (Tab. 3) . In questo contesto, la valutazione del rischio individuale per ogni paziente, in base al suo profilo di rischio, è di fondamentale importanza. Anche se l’età superiore ai 60 anni è dimostrata come fattore di rischio, questo da solo non è sufficiente come indicazione per la profilassi con IPP. Piuttosto, devono essere aggiunti altri fattori per giustificarne uno. Una raccomandazione mirata per la profilassi con IPP viene fatta per i pazienti che hanno già sofferto di una complicanza ulcerosa durante l’assunzione di FANS, ASA,_{inibitoreP2Y12} o altri anticoagulanti. Allo stesso modo, se sono presenti altri fattori di rischio, la profilassi con IPP deve essere somministrata ai pazienti in terapia con FANS a lungo termine. I pazienti che assumono due anticoagulanti devono essere trattati in modo profilattico con un IPP. Per altre costellazioni di rischio vengono formulate raccomandazioni meno incisive. Questi includono la terapia a lungo termine con un coxib in presenza di fattori di rischio clinici, la terapia a lungo termine con un ASA, un_{inibitoreP2Y12}, un NOAK o un antagonista della vitamina K in presenza di ulteriori fattori di rischio, l’uso a lungo termine di un SSRI dopo una complicazione dell’ulcera o in co-medicazione con FANS, coxib, ASA o_{inibitoreP2Y12}. Allo stesso modo, i pazienti che hanno avuto un’ulcera complicata durante la terapia steroidea sistemica e che necessitano di una continuazione della terapia steroidea, dovrebbero ricevere un IPP a titolo profilattico. > Per i pazienti in terapia intensiva, il trattamento profilattico con un IPP deve essere somministrato se la ventilazione invasiva viene effettuata per più di 48 ore o se sono presenti almeno altri due fattori di rischio (degenza di una settimana, sepsi, ARDS, insufficienza epatica o renale, politrauma, ustione, terapia con steroidi ad alto dosaggio).

Sommario

Le linee guida tedesche aggiornate sull’infezione da H. pylori e la malattia ulcerosa seguono le linee guida internazionali e ora valutano l’infezione della mucosa gastrica con H. pylori come una malattia infettiva, anche senza la presenza di sintomi o complicazioni. [2,12]. Questo rappresenta un cambiamento di paradigma decisivo. Il rilevamento di un’infezione da H. pylori implica un’indicazione alla terapia. Formalmente, non esistono controindicazioni alla terapia. La mancanza di convinzione sulla necessità di una terapia di eradicazione deve ora essere valutata prima della diagnosi. Oltre a una strategia di screening e trattamento per prevenire il cancro gastrico per i pazienti con un rischio maggiore di svilupparlo, viene raccomandato con forza di eseguire il test per l’H. pylori per alcuni gruppi di pazienti, per prevenire l’ulcera o le complicanze dell’ulcera. Allo stesso modo, le malattie extragastriche come la porpora trombocitopenica idiopatica o l’anemia da carenza di ferro inspiegabile indicano il test per l’H. pylori.

A causa dell’aumento dei tassi di resistenza ai gruppi di antibiotici utilizzati nella terapia di eradicazione e dei dati epidemiologici insufficienti a livello nazionale sulla situazione locale della resistenza, la linea guida sottolinea la necessità di un trattamento controllato dalla suscettibilità al più tardi dalla seconda linea. Riconoscendo l’alto tasso di resistenza alla claritromicina, la terapia di prima linea dovrebbe essere una terapia quadrupla a base di bismuto per almeno dieci giorni. Indipendentemente dall’infezione da H. pylori, alcuni gruppi di pazienti beneficiano di una terapia profilattica con PPI per prevenire le ulcere o le complicanze dell’ulcera. In questo caso, la valutazione individuale del profilo di rischio del singolo paziente rimane fondamentale.

Messaggi da portare a casa

• L’infezione dello stomaco da Helicobacter pylori è una malattia infettiva, anche senza sintomi o complicazioni.
• Il rilevamento dell’infezione indica una terapia di eradicazione.
• Per i pazienti con un rischio maggiore di carcinoma gastrico, si raccomanda di
  essere offerta una strategia di screening e di trattamento.
• La terapia di eradicazione empirica deve essere eseguita in prima linea con
  Terapia quadrupla a base di bismuto.
• Solo in determinate costellazioni di rischio si raccomanda un trattamento profilattico con IPP.
  La terapia per prevenire la malattia dell’ulcera è utile.

Letteratura:

1. Aktualisierte S2k-Leitlinie Helicobacter pylori und gastroduodenale Ulkuskrankheit der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) 2022. AWMF-Registernummer: 021–001. Z Gastroenterol 2023; 61(5): 544–606.
2. Sugano K, Tack J, Kuipers EJ, et al.: Kyoto global consensus report on Helicobacter pylori gastritis. Gut 2015; 64(9): 1353–1367.
3. Malfertheiner P, Camargo MC, El-Omar E, et al.: Helicobacter pylori infection. Nat Rev Dis Primers 2023; 9(1): 19.
4. Huang JQ, Sridhar S, Hunt RH: Role of Helicobacter pylori infection and non-steroidal anti-inflammatory drugs in peptic-ulcer disease: a meta-analysis. Lancet 2002; 359(9300): 14–22.
5. Ford AC, Gurusamy KS, Delaney B, et al.: Eradication therapy for peptic ulcer disease in Helicobacter pylori-positive people. Cochrane Database Syst Rev 2016; 4(4): CD003840.
6. Koletzko L, Macke L, Schulz C, Malfertheiner P: Helicobacter pylori eradication in dyspepsia: New evidence for symptomatic benefit. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2019; 40–41: 101637.
7. Plummer M, de Martel C, Vignat J, et al.: Global burden of cancers attributable to infections in 2012: a synthetic analysis. Lancet Glob Health 2016; 4(9): e609–e616.
8. Pimentel-Nunes P, Libanio D, Marcos-Pinto R, et al.: Management of epithelial precancerous conditions and lesions in the stomach (MAPS II): European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE), European Helicobacter and Microbiota Study Group (EHMSG), European Society of Pathology (ESP), and Sociedade Portuguesa de Endoscopia Digestiva (SPED) guideline update 2019. Endoscopy 2019; 51(4): 365–388.
9. Lee YC, Lin JT, Wu HM, et al.: Cost-effectiveness analysis between primary and secondary preventive strategies for gastric cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2007; 16(5): 875–885.
10. Choi IJ, Kim CG, Lee JY, et al.: Family History of Gastric Cancer and Helicobacter pylori Treatment. N Engl J Med 2020; 382(5): 427–436.
11. Choi IJ, Kook MC, Kim YI, et al.: Helicobacter pylori Therapy for the Prevention of Metachronous Gastric Cancer. N Engl J Med 2018; 378(12): 1085–1095.
12. Malfertheiner P, Megraud F, Rokkas T, et al.: Management of Helicobacter pylori infection: the Maastricht VI/Florence consensus report. Gut 2022; doi: 10.1136/gutjnl-2022-327745.

GASTROENTEROLOGIE PRAXIS 2023; 1(1): 6–10