I biologici si affermeranno sempre di più

È già prevedibile che i biologici diventeranno più importanti anche nella terapia del lupus eritematoso sistemico (LES). Al Meeting annuale dell’American College of Rheumatology (ACR) 2021, sono stati presentati dati che forniscono ulteriori informazioni sull’efficacia e sulle interazioni dei tre agenti anifrolumab, belimumab e rituximab [1].

La terapia anti-interferone-α con anifrolumab per il lupus eritematoso sistemico è già in commercio negli Stati Uniti. Alla fine dello scorso anno, il Comitato per i Prodotti Medicinali per Uso Umano (CHMP) dell’Agenzia Europea per i Medicinali ha seguito l’esempio e ha emesso una raccomandazione di approvazione.

Anifrolumab è destinato all’uso come terapia aggiuntiva al trattamento standard nei pazienti adulti con LES positivo agli autoanticorpi, da moderato a grave, attivo. L’anticorpo si lega alla subunità 1 del recettore dell’interferone di tipo 1 e blocca non solo l’attività dell’interferone (IFN)-α, ma anche quella di altri interferoni, come IFN-β, IFN-ε e IFN-ω. I due studi di fase 3 randomizzati, in doppio cieco e controllati con placebo TULIP-1 e TULIP-2 [2,3] sono stati decisivi per l’approvazione americana.

Anifrolumab prima dell’approvazione

In TULIP-1, l’indice di risposta SRI(4) è stato scelto come endpoint primario, come è avvenuto in diversi studi precedenti sul lupus. In questo caso, l’anifrolumab ha persino mostrato una risposta leggermente peggiore rispetto alla terapia standard (tabella 1) . Il punteggio della pelle (CLASI), tuttavia, è migliorato in modo significativo. Il punteggio BICLA, che non è dissimile dall’ISR(4), ha mostrato nuovamente una tendenza al miglioramento. “Ad oggi, non riusciamo a spiegare perché i risultati differiscano così tanto”, ha detto il Professore Dr Christof Specker, Evangelisches Krankenhaus, Kliniken Essen-Mitte (D). “Gli autori dello studio si sono poi rivolti all’FDA per cambiare l’endpoint primario di TULIP-2 da SRI(4) a risposta BICLA”. Nonostante questa modifica retrospettiva, è stata accettata dalla FDA. Il risultato è stato davvero significativo, ma si è anche scoperto che il cambio non sarebbe stato affatto necessario, perché l’ISR(4) ha mostrato un chiaro miglioramento anche in questo caso. (Tab. 2). L’enorme differenza di -4,2% rispetto a +18,2% in due studi condotti con gli stessi criteri di inclusione ed esclusione dovrebbe essere un motivo per esaminare più da vicino questo aspetto, avverte il Prof. Specker. Il successo del secondo studio TULIP ha comunque portato all’approvazione americana della sostanza.

Come già indicato dal punteggio CLASI, i pazienti con coinvolgimento cutaneo sembrano essere predestinati alla terapia. L’ACR ha anche esaminato la risposta ad anifrolumab nei sottogruppi sierologici. La valutazione ha mostrato che i pazienti con un basso livello di complemento sembravano rispondere meglio rispetto a quelli che non lo facevano. Tuttavia, questo è stato anche l’unico sottogruppo del tipo sierologico in cui è stato possibile elaborare una differenza, ha sottolineato il Prof. Specker. Inoltre, la rilevanza clinica nella vita reale non può ancora essere ben valutata.

Il profilo di sicurezza si è rivelato favorevole, come hanno dimostrato le valutazioni sia dell’ACR che, in precedenza, dell’EULAR. Si è notato solo un aumento del tasso di effetti dello zoster. Il consiglio dell’esperto è stato quindi quello di raccomandare vivamente il vaccino contro l’herpes zoster ai pazienti che riceveranno l’anifrolumab in futuro.

COVID-19 e LES

Qual è la relazione tra la malattia del lupus e la gravità del decorso dell’infezione da covid 19? Una valutazione di 1734 pazienti affetti da LES ha mostrato che il fattore di rischio maggiore per un decorso grave della COVID-19 era l’elevata attività della malattia, seguita dall’insufficienza renale e da dosi di prednisone ≥5 mg/d [5]. Tuttavia, anche l’assenza di terapia per il lupus non è una soluzione, perché questi pazienti hanno ancora un rischio doppio rispetto a quelli con attività di malattia stabile e bassa.

Oltre il 90% dei pazienti con LES tollera bene la vaccinazione [7]. Quando si sono verificati dei “flares”, si sono rivelati brevi, lievi e difficilmente distinguibili dalle normali reazioni alla vaccinazione. Il Prof. Specker conclude che si può consigliare ai pazienti di vaccinarsi con la coscienza pulita.

Belimumab vs. rituximab

Secondo il Prof. Specker, il rituximab (RTX) è ancora il biologico più utilizzato per la nefrite lupica – il belimumab (BEL), invece, è il principio attivo che ha un’autorizzazione all’immissione in commercio, recentemente anche come terapia aggiuntiva per la nefrite lupica. Lo studio BLISS-BELIEVE [4], presentato all’ACR come abstract dell’ultima ora, ha messo a confronto belimumab e rituximab in modo consecutivo. 396 pazienti sono stati sottoposti a screening, ma solo 292 sono stati randomizzati allo studio e trattati. Il 92% dei partecipanti era di sesso femminile con un’età media di 40,5 anni (+/- 12 anni). Rispetto al basale, i pazienti presentavano un punteggio SLEDAI di 10,3.

Divisi in tre gruppi, BEL e RTX sono stati confrontati con l’effetto del placebo (PBO) e della terapia standard (SOC). I pazienti con LES attivo sono stati trattati per 52 settimane:

Gruppo 1: BEL s.c. + PBO nelle settimane 4 e 6 (n=72)
Gruppo 2: BEL s.c. + RTX nelle settimane 4 e 6 (n=144)
Gruppo 3: BEL + SOC (n=76)

Il trattamento è stato seguito da una fase di osservazione di 52 settimane. L’endpoint primario era un punteggio di attività SLEDAI-2K di ≤2, senza l’uso di altri immunosoppressori e la somministrazione di cortisone di ≤5 mg alla settimana 52. I tassi di interruzione erano relativamente alti, circa il 19% in tutti i gruppi. Non ci sono state differenze significative nel controllo della malattia per BEL/RTX rispetto a BEL/PBO.

Non ci sono state differenze significative nel controllo della malattia per BEL/RTX rispetto a BEL/PBO, tuttavia il confronto tra BEL/PBO e BEL/SCO non è stato effettuato all’interno dello studio. Ciò ha sorpreso il Prof. Specker, in quanto vi erano chiare differenze tra i gruppi BEL/PBO e BEL/RTX e il gruppo BEL/SOC in termini di remissioni e risposta: il trattamento standard era costantemente e chiaramente migliore (Tab. 3). Tuttavia, il numero di casi non è molto elevato, ha osservato. Per quanto riguarda l’articolo completo, l’esperto è quindi curioso di vedere se le differenze hanno già raggiunto la significatività.

In termini di effetti collaterali, con BEL/RTX si sono verificati AE leggermente più gravi, che si sono manifestati soprattutto sotto forma di infezioni. Tuttavia, la promozione delle infezioni attraverso la somministrazione di RTX è ben nota, soprattutto nella fase iniziale del trattamento.

Fonti: