Il carcinoma vulvare richiede una collaborazione multidisciplinare

Il carcinoma vulvare è un carcinoma piuttosto raro. Anche in questo caso, la prevenzione è meglio della terapia. Nel caso di un reperto vulvare cospicuo, l’intera vulva deve sempre essere esaminata attentamente con un esame colposcopico. Il trattamento viene effettuato in un centro tumori da un team multidisciplinare.

Con <300 nuovi casi all’anno, il carcinoma vulvare è un carcinoma piuttosto raro in Svizzera [1]. Complessivamente, il 71,9% dei pazienti sopravvive per cinque anni o più. Nello stato localizzato è dell’86,1%, nella semina regionale del tumore del 57,1% e nelle metastasi a distanza del 17,4%. Il carcinoma vulvare è classificato secondo il sistema di classificazione FIGO e/o TNM ed è localizzato nel 59% dei casi, diffuso ai linfonodi inguinofemorali regionali nel 31% e già metastatizzato a distanza nel 5%. L’età mediana di insorgenza è di 68 anni, con i tumori vulvari più comunemente diagnosticati tra i 75 e gli 84 anni. Nel 15% dei nuovi casi, si verifica tra i 45 e i 54 anni.

Il 50% dei tumori vulvari è associato al papillomavirus umano (HPV), con l’HPV 16 che è il tipo più comune [2]. I carcinomi HPV-positivi si verificano più spesso nei pazienti più giovani. Anche il fatto che un carcinoma sia associato o meno all’HPV sembra avere un ruolo nella prognosi, in quanto i pazienti con tumori HPV-negativi hanno una prognosi peggiore rispetto ai pazienti con un tumore HPV-positivo [3,4]. I carcinomi HPV-negativi sono spesso associati a dermatosi vulvari.

Prevenzione

Prevenire un carcinoma è sempre meglio che curarlo. Questo vale non solo, ma anche per il carcinoma vulvare. Non esiste una procedura di screening riconosciuta per il rilevamento delle lesioni vulvari precancerose. Tuttavia, un check-up ginecologico annuale deve includere un’anamnesi di sintomi vulvari come prurito o bruciore e un’ispezione dell’intera regione anogenitale con vulva, perineo, regione perianale e vagina.

I carcinomi vulvari associati all’HPV si sviluppano attraverso i precursori, come il carcinoma cervicale. Con la terapia di questi stadi precancerosi, si può prevenire la formazione del carcinoma. Tuttavia, meno del 10% di tutte le lesioni intraepiteliali vulvari di alto grado si sviluppano in carcinoma [5] e non esiste ancora un marcatore per identificare quale paziente sia ad alto rischio di sviluppare un carcinoma. Per questo motivo, tutte le lesioni intraepiteliali di alto grado della vulva devono essere trattate. Oggi, l’immunomodulatore imiquimod è il trattamento di scelta, anche se questo trattamento è ancora un “uso fuori etichetta”.

Come nel caso del carcinoma cervicale, l’uso di nicotina e l’immunosoppressione sono importanti fattori di rischio per il carcinoma vulvare associato all’HPV. E come nel caso del carcinoma cervicale, la vaccinazione contro l’HPV potrebbe prevenire la maggior parte dei carcinomi vulvari.

Oltre alla multifocalità, con spesso diversi siti displastici sulla vulva, si deve prendere in considerazione anche la multicentricità. Per escludere la displasia dell’ano, del perineo, della vagina e del collo dell’utero, questi devono essere valutati colposcopicamente e devono essere eseguiti ulteriori esami appropriati, come la citologia cervicale.

Al contrario, i precursori dei carcinomi vulvari HPV-negativi sono difficili da individuare perché progrediscono rapidamente e molto più frequentemente. I carcinomi vulvari derivanti dalla dermatosi vulvare (soprattutto lichen sclerosus) possono essere prevenuti con una terapia di mantenimento a lungo termine con corticosteroidi locali di media intensità [6], come raccomandato nelle linee guida europee per il lichen sclerosus.

Diagnostica

Nel caso di un reperto vulvare cospicuo, l’intera vulva deve sempre essere esaminata attentamente con un esame colposcopico. Tutte le lesioni sospette vengono sottoposte a biopsia separatamente. Soprattutto nei carcinomi vulvari associati all’HPV, si riscontra spesso una displasia multifocale di alto grado. Poi si deve eseguire una cosiddetta ‘mappatura della vulva’ con punzonature della pelle su tutti i reperti evidenti. L’istologia della biopsia punch deve essere riportata da un laboratorio di patologia esperto in questo campo e deve includere un’indicazione del tipo istologico e della profondità dell’invasione. Il work-up preoperatorio comprende anche una chiara documentazione della posizione della lesione, comprese le dimensioni, la distanza dalla linea mediana, il clitoride, l’ano, la vagina e l’uretra. Per identificare qualsiasi estensione linfogenica, sarà utile un’accurata palpazione clinica e, in caso di coinvolgimento linfonodale clinicamente assente nell’inguine, un’ecografia, una PET-CT o una risonanza magnetica. Una TAC del torace/addome/pelvi è decisiva per una metastasi a distanza, al fine di escludere qualsiasi malattia avanzata. Una paziente con tumore vulvare dovrebbe essere trattata in un centro tumori da un team ginecologico-oncologico multidisciplinare [7].

Terapia

In generale, l’escissione locale radicale fino alla fascia profonda, con un margine libero da tumore macroscopicamente di 1 cm, è il trattamento di scelta. Per garantire questo, la marcatura dell’excisate deve essere effettuata in uno stato non teso e in questo stato deve essere marcata ad almeno 1 cm di distanza l’una dall’altra. Per le lesioni piccole, si può eseguire la chiusura diretta. A causa della situazione cutanea spesso tesa, a volte è necessaria una flapplastica, ad esempio un lembo di Limberg, nell’area del perineo. In questa procedura, il tessuto viene ruotato nel difetto dal lato. Un’altra possibilità di chiusura è la plastica V-Y. Questo lembo è particolarmente adatto per i difetti nell’area della vulva anteriore, poiché il tessuto adiposo esistente nell’area del mons pubis consente una buona copertura del difetto. Nel caso di difetti molto grandi o in una situazione di recidiva, può essere necessaria la chiusura con un lembo peduncolato, in cui non solo il tessuto adiposo sottocutaneo con il suo apporto di sangue viene mobilizzato, ma anche parte del muscolo con il suo apporto di sangue viene ruotato. Gli esempi includono il lembo fasciocutaneo assiale (ad esempio dal muscolo gluteo massimo) o i lembi miocutanei (ad esempio il lembo del tensor fasciae latae o del gracile). In generale, l’escreato deve essere sempre ben marcato e documentato con una fotografia, in modo che il patologo possa descrivere facilmente i risultati, compresi i bordi del deposito.

Nello studio retrospettivo multicentrico AGO-CaRE-1, sono state esaminate 1681 pazienti con cancro vulvare provenienti da 29 centri di tumori ginecologici. Non c’è stato alcun vantaggio in termini di sopravvivenza con una distanza di resezione inferiore o superiore a 8 mm [8,9], ma c’è stata una tendenza a un tasso di recidiva locale più elevato con una distanza inferiore a 8 mm. Questi risultati non hanno potuto essere confermati per quanto riguarda un aumento del tasso di recidiva locale nell’analisi multivariata dello studio [10].

Da ciò si può concludere che si raccomanda un’escissione locale radicale, ma può essere più piccola nell’area del clitoride, dell’uretra o dell’ano. Se il margine di escissione è infestato dal tumore, la ri-escissione è la prima scelta per un ulteriore trattamento. La malattia invasiva multifocale richiede l’escissione radicale di ogni lesione o, in rari casi, la vulvectomia. Gli stadi avanzati del cancro vulvare devono essere discussi in un contesto multidisciplinare. Il trattamento ottimale può anche essere trovato nel senso di una modalità di terapia combinata.

Linfonodectomia

Un esame dei linfonodi inguinali deve essere eseguito per qualsiasi carcinoma vulvare che progredisca oltre lo stadio FIGO IA. Nel caso di un tumore localizzato nell’area della linea mediana, <1 cm alla linea mediana, delle piccole labbra o del clitoride, i linfonodi inguinali devono essere esaminati su entrambi i lati. In tutti gli altri casi, è sufficiente una linfoadenectomia inguinofemorale omolaterale. Una linfoadenectomia inguinofemorale comprende sempre l’asportazione dei linfonodi inguinali e dei linfonodi femorali superficiali e profondi, per cui si raccomanda la conservazione della vena grande safena.

La linfonodectomia sentinella è una tecnica che sta aumentando di frequenza. Una sostanza radioattiva, o facoltativamente una sostanza colorata, viene iniettata per via perivulvare. Successivamente, viene identificato il linfonodo sentinella. La vulva sembra essere un sito ideale per la cosiddetta mappatura linfatica, poiché il tumore è facilmente accessibile e il drenaggio linfatico primario conduce sempre all’inguine. I vantaggi della linfonodectomia sentinella includono anche una riduzione del tempo operatorio, una minore perdita di sangue, una minore formazione di linfocele post-operatorio e una minore percentuale di linfedema. Tuttavia, la morbilità del linfedema dipende in genere dalla posizione della linfonodectomia ed è ulteriormente aumentata dalla necessità di continuare la radioterapia post-operatoria [11].

Van der Zee ha studiato 403 pazienti con un tumore piccolo pT1/2 nello studio GROINSS-V. 259 pazienti avevano uno stadio pN0 secondo il sentinel. L’ecografia ha rilevato il 42% dei linfonodi positivi e il 2,3% dei pazienti ha mostrato una recidiva inguinale. Tuttavia, i pazienti avevano una morbilità complessiva significativamente inferiore in termini di disturbi della guarigione della ferita, infezioni, durata mediana del ricovero e linfedema [12,13]. Esistono alcuni studi comparabili, in particolare lo studio GOG 173 [14], che ha mostrato un tasso di rilevamento falso negativo del 4,4% in 403 pazienti, e uno studio AGO [15], che ha mostrato un tasso falso negativo del 7,7% in 127 pazienti. Pertanto, sono stati condotti altri due studi GROINSS, gli studi GROINSS VI e GROINSS VII, che hanno analizzato l’esito a lungo termine e le metastasi al momento della recidiva e finora non hanno mostrato un aumento del rischio [16]. I tumori multifocali, tuttavia, sono stati esclusi nella maggior parte degli studi.

Il grande dilemma nella scelta della linfonodectomia sentinella è che, da un lato, le pazienti con linfonodi positivi ma mancanti hanno molte probabilità di morire a causa del loro cancro vulvare. D’altra parte, anche i pazienti con inguine operato in modo inadeguato muoiono nell’87% dei casi. Anche lo studio multicentrico AGO-CaRE-1 ha dimostrato in modo impressionante una riduzione statisticamente significativa della sopravvivenza nei pazienti con linfonodi inguinali colpiti rispetto a quelli non colpiti [17,18].

Le linee guida ESGO sono state adattate di conseguenza. La linfonodectomia sentinella può essere eseguita per i tumori unifocali di dimensioni inferiori a 4 cm senza linfonodi inguinali sospetti dal punto di vista clinico e/o della diagnostica per immagini. Tuttavia, è importante controllare inizialmente i linfonodi falsi negativi, il che è raccomandato a tutti i centri che iniziano con la linfonodectomia sentinella, cioè eseguendo sia la linfonodectomia sentinella che quella inguinofemorale.

Radio e chemioterapia

La radioterapia adiuvante è lo standard di cura per il cancro vulvare che ha metastatizzato a livello inguinale o si è diffuso a livello extracapsulare. Lo studio CaRE-1 mostra in modo impressionante che la radioterapia adiuvante porta a un miglioramento della sopravvivenza libera da progressione (p=0,004) [17]. La stessa tendenza vale anche per la sopravvivenza globale, ma in questo caso la differenza non è più statisticamente significativa. La radioterapia deve essere somministrata il prima possibile dopo la terapia chirurgica, in ogni caso l’intervallo di tempo deve essere inferiore a sei settimane. Se l’esame patologico rileva margini di resezione positivi e la resezione chirurgica non sembra possibile, si raccomanda la radioterapia post-operatoria.

La radioterapia adiuvante per i linfonodi inguinali positivi deve includere i linfonodi inguinali e pelvici omolaterali. Il campo di radiazione deve raggiungere il livello della biforcazione dell’arteria iliaca comune. Sebbene non sia stato stabilito, si potrebbe dedurre da altri carcinomi a cellule squamose, come quelli cervicali, otorinolaringoiatrici e anali, che la chemioterapia radiosensibilizzante con cisplatino in aggiunta potrebbe avere un beneficio.

Un nuovo aspetto nella terapia del carcinoma vulvare avanzato è la chemioradiografia neoadiuvante. I dati di un recente studio dimostrano in modo impressionante che la sopravvivenza globale dopo la somministrazione settimanale di cisplatino e la radioterapia nel contesto neoadiuvante in una remissione patologicamente completa presenta una differenza statisticamente significativa rispetto a una risposta incompleta [19]. La risposta alla chemioradioterapia neoadiuvante è quindi un buon segno di quale sarà la prognosi del paziente. La chemioradiografia neoadiuvante è quindi una buona opzione per evitare una procedura esenterativa potenzialmente stressante ma inefficace.

Non esiste uno studio di fase III per la chemioradioterapia nel contesto adiuvante (livello di evidenza C). Tuttavia, la chemioradiografia con escalation di radiazioni è il trattamento di scelta per i pazienti con malattia non resecabile. L’agente chemioterapico di prima linea non è stato dimostrato attraverso uno studio prospettico randomizzato. Per questa domanda, tuttavia, ci sono i grandi dati di uno studio del National Cancer Database degli Stati Uniti che ha confrontato le analisi retrospettive basate sulla popolazione di 1324 pazienti senza chemioterapia rispetto a 473 pazienti con chemioterapia. C’è stata una differenza statisticamente significativa nella sopravvivenza (p<0,001) [20]. La sostanza terapeutica con maggiori evidenze è il cisplatino [21], ma sono in discussione anche sostanze come mitamicina/fluorouracile, carboplatino/ifosfamide, erlotinib e bevacizumab [22,23]. Tuttavia, bisogna notare che i dati sul trattamento sistemico sono talmente insufficienti che le linee guida non suggeriscono una preferenza.

Cura del tumore

Il follow-up ottimale del tumore per il carcinoma vulvare non è scientificamente provato. Le linee guida ESGO 2016 raccomandano un controllo iniziale dopo il trattamento chirurgico primario dopo sei-otto settimane, poi trimestrale per due anni, semestrale fino a cinque anni e poi annuale per tutta la vita, poiché possono verificarsi recidive tardive. L’esame clinico durante queste visite di follow-up deve sempre includere l’intera regione anogenitale con vulva, perineo, regione perianale, vagina, cervice e la regione inguinale su entrambi i lati.

Messaggi da portare a casa

Il carcinoma vulvare è un carcinoma piuttosto raro.
Il 50% dei tumori vulvari è associato al virus del papilloma umano (HPV), con l’HPV 16 che è il tipo più comune.
Lo stesso vale per il cancro vulvare: la prevenzione è meglio della terapia.
Nel caso di un reperto vulvare cospicuo, l’intera vulva deve sempre essere esaminata attentamente con un esame colposcopico. Tutte le lesioni sospette vengono sottoposte a biopsia separatamente.
Una paziente con tumore vulvare dovrebbe essere trattata in un centro tumori da un team ginecologico-oncologico multidisciplinare.

Letteratura:

NICER: www.nicer.org
Jemal A, et al: Rapporto annuale alla Nazione sullo stato del cancro, 1975-2009, con il carico e le tendenze dei tumori associati al papillomavirus umano (HPV) e i livelli di copertura della vaccinazione HPV. J Natl Cancer Inst 2013; 105 (3): 175-201.
Monk BJ, et al: Significato prognostico del DNA del papillomavirus umano nel carcinoma vulvare. Obstet Gynecol 1995; 85: 709-715.
Rodrigues IS, et al: Eventi simili alla transizione epitelio-mesenchimale nel cancro vulvare e la sua relazione con l’HPV. Br J Cancer 2013; 109(1): 184-194.
Van Seters M, van Beurden M, de Craen AJ: La storia naturale presunta della neoplasia intraepiteliale vulvare III si basa su prove sufficienti? Una revisione sistematica di 3322 pazienti pubblicati. Gynecol Oncol 2005; 97(2): 645-651.
Lee A, Bradford J, Fischer G: Gestione a lungo termine del lichen sclerosus vulvare adulto. Jama Dermatol 2015; 151(10): 1061-1067.
Linee guida ESGO 2016: https://guidelines.esgo.org/vulvar-cancer/
Woelber L, et al: Gestione clinica del cancro vulvare primario. Eur J Cancer 2011; 47(15): 2315-2321.
Mahner S, Wölber L: Chirurgia o terapia topica per la neoplasia intraepiteliale vulvare. Lancet Oncol 2014; 15 (12): 1287-1288.
Woelber L, et al: Ruolo della distanza del margine libero da tumore per il controllo loco-regionale nel carcinoma vulvare – un’analisi di sottoinsieme dello studio multicentrico CaRE-1 della Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie. Eur J Cancer 2016; 69: 180-188.
Ryan M, et al: Eziologia e prevalenza del linfedema dell’arto inferiore dopo il trattamento del cancro ginecologico. Aust NZ Obstet Gynaecol 2003; 43(2): 148-151.
Van der Zee AG, et al: La dissezione del linfonodo sentinella è sicura nel trattamento del cancro vulvare in fase iniziale. J Clin Oncol 2008; 26(6): 884-889.
Oonk MH, et al: Dimensione delle metastasi al linfonodo sentinella e probabilità di coinvolgimento del linfonodo non sentinella e sopravvivenza nel carcinoma vulvare in fase iniziale: risultati di GROINSS-V, uno studio osservazionale multicentrico. Lancet Oncol 2010; 11(7): 646-652.
Levenbeck CF, et al: Mappatura linfatica e biopsia del linfonodo sentinella nelle donne con carcinoma a cellule squamose della vulva: uno studio del gruppo di oncologia ginecologica. J Clin Oncol 2012 Nov 1; 30(31): 3786-3791.
Hampl M, et al: Nuovi aspetti del cancro vulvare: cambiamenti nella localizzazione e nell’età di insorgenza. Gynecol Oncol 2008; 109(3): 340-345.
Te Grootenhuis NC, et al: I linfonodi sentinella nel cancro vulvare: follow-up a lungo termine dello studio GROningen INternational Study on Sentinel nodes in Vulvar cancer (GROINSS-V) I. Gynecol Oncol 2016; 140(1): 8-14.
Mahner S, et al: Terapia adiuvante nel cancro vulvare linfonodo-positivo: lo studio AGO-CaRE-1. J Natl Cancer Inst 2015; 107(3): pii: dju426.
Woelber L, et al.: Ruolo prognostico delle metastasi linfonodali nel cancro vulvare e implicazioni per il trattamento adiuvante. Int J Gynecol Cancer 2012; 22(3): 503-508.
Moore DH, et al: Uno studio di fase II di radioterapia e chemioterapia settimanale con cisplatino per il trattamento del carcinoma a cellule squamose localmente avanzato della vulva: uno studio del gruppo di oncologia ginecologica. Gynecol Oncol 2012; 124(3): 529-533.
Gil BS, et al: Impatto della chemioterapia adiuvante con radiazioni per il cancro vulvare nodale positivo: un’analisi del National Cancer Data Base. Gynecol Oncol 2015; 137(3): 365-372.
Rose PG, Bundy BN, Watkins EB: Radioterapia e chemioterapia concomitanti a base di cisplatino per il cancro cervicale localmente avanzato. N Engl J Med 1999; 340: 1144-1153.
Horowitz NS, et al: Studio di fase II di erlotinib nelle donne con carcinoma a cellule squamose della vulva. Gynecol Oncol 2012; 127(1): 141-146.
Monk BJ, et al: Studio di fase II del bevacizumab nel trattamento del carcinoma a cellule squamose persistente o ricorrente della cervice: uno studio del gruppo di oncologia ginecologica. J Clin Oncol 2009; 27(7): 1069-1074.