La malattia di Flegel è una genodermatosi con manifestazione nella seconda metà della vita. I preparati topici, come quelli contenenti urea o cortisone, sono attualmente utilizzati per il trattamento. Per chiarire la causa genetica di questa rara discheratosi, un team di ricerca tedesco e svizzero ha condotto uno studio utilizzando il sequenziamento di nuova generazione. I risultati dell’analisi forniscono indicazioni preziose per lo sviluppo di nuovi approcci terapeutici.
Nel 1958, il dermatologo tedesco Heinz Flegel fu il primo a descrivere una nuova e rara malattia della pelle, caratterizzata da papule piatte multiple, asintomatiche, ipercheratotiche, di colore marrone rossastro, sui lati estensori delle estremità, soprattutto nell’area delle estremità inferiori e del dorso del piede [1]. Il quadro clinico è chiamato ipercheratosi lenticolare perstans (HLP) o malattia di Flegel. In genere, i sintomi cutanei compaiono per la prima volta nella quarta o quinta decade di vita. Ci sono ancora molte domande aperte sull’eziologia dell’HLP. Da tempo si sospetta una causa genetica, ma finora non è stato possibile assegnare chiaramente nessuna variante genetica alla HLP.
| Caso di vignetta Una donna caucasica di 72 anni ha presentato delle papule cheratotiche multiple, piccole, rossastre e brunastre. Le papule sono apparse prima sugli arti inferiori e poi si sono diffuse agli arti superiori e al tronco. (Fig. 1A e B). Non c’erano precedenti di malattie cutanee e sistemiche, tranne un carcinoma cutaneo a cellule squamose in situ ben differenziato sulla gamba, che era stato rimosso due anni prima. I risultati della dermoscopia sono mostrati nella Figura 2. L’istopatologia di una lesione sul tronco ha mostrato un’ipercheratosi lamellare compatta e spessa con parakeratosi focale sull’epidermide atrofica, associata a un denso infiltrato lichenoide di piccoli linfociti nel derma superficiale con accentuazione focale nelle aree papillomatose. Gli esami immunoistochimici hanno rivelato una proporzione simile di linfociti T CD4 e CD8, accompagnati da cellule CD20 da scarse ad assenti. Dopo una correlazione clinicopatologica, è stata fatta la diagnosi finale di ipercheratosi lenticolare generalizzata (malattia di Flegel). |
“Varianti di perdita di funzione identificate nel gene SPTLC1
Per chiarire la causa genetica dell’HLP, i ricercatori hanno analizzato retrospettivamente il sangue EDTA**, le biopsie cutanee e il tessuto incluso in paraffina e fissato in formalina (FFPE) di cinque pazienti, utilizzando il sequenziamento di nuova generazione (NGS) [1,2]. In tutti i pazienti sono state identificate diverse varianti germinali rare ed eterozigoti nel gene SPTLC1 (Serine Palmitoyltransferase Long Chain Base Subunit 1). È interessante notare che queste varianti con perdita di funzione erano piccole delezioni o varianti di splice. In effetti, la colorazione di immunofluorescenza delle sezioni di pelle ha mostrato una colorazione ridotta di SPTLC1 nei pazienti con HLP.
** Sangue che è stato reso non iscrivibile a ulteriori esami di laboratorio con l’agente chelante etilendiamminotetraacetato (EDTA).
Inoltre, c’è stata la prova di un “secondo hit” nelle lesioni colpite, sotto forma di “perdita di eterozigosi”. Sulla base di questi risultati, gli autori dello studio hanno concluso che le varianti germinali patogene nel gene SPTLC1, in combinazione con una “perdita di eterozigosi” nella pelle lesionata, sono responsabili dello sviluppo della HLP. È probabile che ciò comporti una riduzione della proteina SPTLC1 – un enzima chiave nella biosintesi degli sfingolipidi – e successivamente un’interruzione della via di segnalazione degli sfingolipidi. L’elucidazione delle cause genetiche della malattia di Flegel è una base importante per lo sviluppo di nuovi approcci terapeutici per questa rara malattia della pelle, dicono gli autori [1,2].
Letteratura:
- Jägle S, et al.: Le varianti patogene nel gene SPTLC1 sono causative della malattia di Flegel (ipercheratosi lenticolare perstans). FV02/10a Conferenza DDG, 26-29.04.2023
- Jägle S, et al: Le varianti patogene del gene SPTLC1 causano l’ipercheratosi lenticolare perstans. Br J Dermatol 2023; 188(1): 94-99.
- Stabile G, et al: Ipercheratosi Lenticolare Perstans diffusa e di lunga durata (Malattia di Flegel): Caratteristiche clinico-patologiche e dermoscopiche di una presentazione rara. Dermatopatologia 2023; 10(1): 46-51. www.mdpi.com/2296-3529/10/1/6,(ultimo accesso 18.08.2023).
PRATICA DERMATOLOGICA 2023; 33(4): 40
