A doença de Flegel é uma genodermatose que se manifesta na segunda metade da vida. Atualmente, são utilizadas para o tratamento preparações tópicas, como as que contêm ureia ou cortisona. Para esclarecer a causa genética desta disqueratose rara, uma equipa de investigação da Alemanha e da Suíça realizou um estudo utilizando a sequenciação de nova geração. Os resultados da análise fornecem informações valiosas para o desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas.
Em 1958, o dermatologista alemão Heinz Flegel foi o primeiro a descrever uma nova e rara doença de pele caracterizada por múltiplas pápulas planas, assintomáticas, hiperqueratóticas e castanho-avermelhadas nos lados extensores das extremidades, especialmente na área das extremidades inferiores e no dorso do pé [1]. O quadro clínico é designado por hiperqueratose lenticular perstans (HLP) ou doença de Flegel. Normalmente, os sintomas cutâneos aparecem pela primeira vez na quarta ou quinta década de vida. Existem ainda muitas questões em aberto no que respeita à etiologia da HLP. Há já algum tempo que se suspeita de uma causa genética, mas até agora não foi possível atribuir claramente nenhuma variante genética à HLP.
| Vinheta de caso Uma mulher caucasiana de 72 anos apresentou múltiplas pápulas queratóticas pequenas, avermelhadas e acastanhadas. As pápulas apareceram primeiro nos membros inferiores e depois espalharam-se para os membros superiores e tronco (Fig. 1A e B). Não havia história de doença cutânea e sistémica prévia, à exceção de um carcinoma espinocelular cutâneo in situ bem diferenciado na perna, que tinha sido removido dois anos antes. Os resultados da dermatoscopia são apresentados na Figura 2. A histopatologia de uma lesão no tronco mostrou hiperqueratose lamelar compacta e espessa com paraqueratose focal sobre a epiderme atrófica associada a um denso infiltrado liquenoide de pequenos linfócitos na derme superficial com acentuação focal nas áreas papilomatosas. As investigações imuno-histoquímicas revelaram uma proporção semelhante de linfócitos T CD4 e CD8 acompanhada apenas por células CD20 esparsas ou ausentes. Após correlação clinicopatológica, foi feito o diagnóstico final de hiperqueratose lenticular generalizada perstans (doença de Flegel). |
“Variantes de perda de função identificadas no gene SPTLC1
Para clarificar a causa genética da HLP, os investigadores analisaram retrospetivamente sangue EDTA**, biópsias cutâneas e tecido fixado em formalina e embebido em parafina (FFPE) de cinco doentes utilizando sequenciação de nova geração (NGS) [1,2]. Em todos os doentes, foi possível identificar diferentes variantes germinativas raras e heterozigóticas no gene SPTLC1 (Serine Palmitoyltransferase Long Chain Base Subunit 1). Curiosamente, estas variantes de perda de função eram pequenas deleções ou variantes de splice. De facto, a coloração por imunofluorescência de secções de pele mostrou uma coloração reduzida de SPTLC1 em doentes com HLP.
** Sangue que foi tornado não coagulável para exame posterior em medicina laboratorial com o agente quelante etilenodiaminotetracetato (EDTA).
Além disso, houve evidência de um “segundo hit” nas lesões afectadas sob a forma de uma “perda de heterozigotia”. Com base nestes resultados, os autores do estudo concluíram que as variantes germinativas patogénicas no gene SPTLC1, em combinação com uma “perda de heterozigotia” na pele lesionada, são responsáveis pelo desenvolvimento da HLP. É provável que isto resulte numa redução da proteína SPTLC1 – uma enzima chave na biossíntese dos esfingolípidos – e, subsequentemente, numa perturbação da via de sinalização dos esfingolípidos. A elucidação das causas genéticas da doença de Flegel é uma base importante para o desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas para esta doença rara da pele, dizem os autores [1,2].
Literatura:
- Jägle S, et al.: Variantes patogénicas no gene SPTLC1 são a causa da doença de Flegel (hiperqueratose lenticular perstans). FV02/10ª Conferência DDG, 26-29.04.2023
- Jägle S, et al: Variantes patogénicas no gene SPTLC1 causam hiperqueratose lenticular perstans. Br J Dermatol 2023; 188(1): 94-99.
- Stabile G, et al: Hiperqueratose Lenticular Perstans Generalizada e de Longa Duração (Doença de Flegel): Características Clínico-Patológicas e Dermatoscópicas de uma Apresentação Rara. Dermatopathology 2023; 10(1): 46-51. www.mdpi.com/2296-3529/10/1/6,(último acesso em 18.08.2023).
PRÁTICA DE DERMATOLOGIA 2023; 33(4): 40
