L’approccio “Treat-to-target” è supportato da nuove scoperte

L’armamentario terapeutico per l’orticaria cronica comprende diversi antistaminici di seconda generazione – ancora il trattamento di prima scelta – l’anticorpo monoclonale Omalizumab e l’immunosoppressore Ciclosporina A come aggiunta. Ci sono nuove interessanti scoperte da diversi studi per quanto riguarda i regimi di dosaggio e la previsione della risposta al trattamento. Ci sono molti argomenti a favore di un approccio individualizzato nel quadro dello schema raccomandato dalla linea guida.

L’orticaria è una patologia fastidiosa scatenata dai mastociti, caratterizzata da focolai e/o angioedema, accompagnati da un forte prurito. L’orticaria cronica è quando i sintomi persistono per più di sei settimane. Si distingue tra orticaria cronica spontanea e orticaria cronica inducibile (CSU o CindU). Quest’ultima è innescata da alcuni fattori come il caldo, il freddo, la luce, la pressione, l’irritazione meccanica o l’aumento della temperatura corporea interna. In termini di approccio “treat-to-target”, viene utilizzata una strategia di trattamento in più fasi per ottenere la completa liberazione dai sintomi nell’orticaria cronica (CU). (Fig. 1). “Il nostro obiettivo è quello di ottenere la remissione completa più rapida possibile dei sintomi e dei segni, vale a dire l’assenza di rantoli, di angioedema e di prurito”, ha spiegato la Prof.ssa Ana M. Giménez-Arnau, MD, PhD, dell’Universitat Pompeu Fabra e dell’Universitat Autònoma de Barcelona [1]. Ad esempio, il punteggio di attività settimanale dell’orticaria (UAS7^)$ e il test di controllo dell’orticaria (UCT^)& sono disponibili nella pratica clinica di routine per determinare l’attività della malattia e la risposta al trattamento.

^$ UAS7=punteggio somma di sette giorni consecutivi; il controllo completo e la normalizzazione della qualità di vita si ottengono quando l’UAS7 è pari a 0.

^& UCT=semplice strumento a quattro voci con una soglia chiaramente definita per la malattia “ben controllata” rispetto a quella “scarsamente controllata”; il periodo di registrazione retrospettiva o di promemoria è di quattro settimane.

Esistono dei predittori per la mancata risposta agli antistaminici?

La terapia di prima linea per tutte le forme di orticaria è un antistaminico H1 del tipo Si raccomanda la seconda generazione (H1-AH-2G). Gli studi supportano l’uso di bilastina H1-AH-2G, cetirizina, desloratadina, ebastina (massimo 40 mg/die), fexofenadina, levocetirizina e rupatadina fino a quattro dosi standard (off-label) [2]. L’uso simultaneo di diversi antistaminici H1 non è raccomandato, e gli antistaminici della classe H1 non sono consigliati. La prima generazione non può più essere utilizzata, ha spiegato il Prof. Giménez-Arnau. Anche le attuali linee guida lo sconsigliano espressamente: da un lato, gli antistaminici del tipo di seconda generazione sono più efficaci e, d’altra parte, gli antistaminici H1 di seconda generazione sono più efficaci. La prima generazione (H1-AH-1G) ha effetti anticolinergici e sedativi, nonché un notevole potenziale di interazione.

Lo studio AWARE mostra che più bassi sono i valori del test di controllo dell’orticaria (UCT), più alta è la probabilità di una mancata risposta al trattamento con H1-AH-2G [3]. Un altro parametro con potere predittivo negativo rispetto alla risposta al trattamento è il valore del D-dimero [4]. È noto che l’attività della malattia CSU si correla positivamente con i D-dimeri. Inoltre, è stato dimostrato che la pelle dei pazienti con CSU con malattia attiva presenta un coinvolgimento immunologico e un profilo genetico particolare. Un’analisi del trascrittoma pubblicata sulla rivista Allergy mostra che sia la pelle non lesionale che quella lesionale dei pazienti con CSU è caratterizzata da una sovraespressione del fattore di attivazione piastrinica, che è particolarmente elevato negli infiltrati infiammatori della pelle lesionale [5].

Terapia di seconda linea: aumentare la dose di omalizumab in caso di mancata risposta.

Se non vi è alcun miglioramento dopo 2-4 settimane di trattamento con un H1-AH-G2 fino a quattro volte la dose abituale, si può prendere in considerazione l’uso del biologico omalizumab come add-on [2]. Omalizumab è un anticorpo monoclonale diretto contro l’immunoglobulina E (IgE). L’anticorpo intercetta gli anticorpi IgE solubili nel sangue e nell’interstizio prima che si leghino ai mastociti e inducano la loro degranulazione e il rilascio di istamina [12]. Sebbene l’orticaria cronica non sia un’allergia, i livelli di IgE sono spesso molto aumentati. Le analisi hanno mostrato che i pazienti con una mancata risposta alla terapia con omalizumab (non-responder) avevano livelli di IgE molto più bassi (circa 20 kU/l) e livelli di FcεRI significativamente più bassi (box) rispetto ai responders al basale [6]. L’espressione FcεRI dei basofili al basale è stata suggerita come possibile predittore della risposta all’omalizumab [6]. Tuttavia, gli studi dimostrano che circa un terzo dei pazienti con CU trattati con omalizumab 150 mg o 300 mg rimane sintomatico dopo 6 mesi di trattamento. L’opportunità di continuare il trattamento con un dosaggio più elevato dell’anticorpo deve essere decisa su base individuale. Il Prof. Giménez-Arnau sottolinea che nei pazienti con un valore basale di IgE di circa 40 kU/l, si dovrebbe assolutamente prendere in considerazione un trial terapeutico con omalizumab, eventualmente con un dosaggio maggiore [7].

In uno studio osservazionale multicentrico spagnolo, l’80% di coloro che hanno mostrato una risposta parziale o nulla a omalizumab 300 mg (ogni quattro settimane) ha continuato il trattamento con una dose di 450 mg (ogni quattro settimane), poi aumentata a 600 mg (ogni quattro settimane). È stato dimostrato che il 75% delle persone colpite ha successivamente ottenuto un UAS7 ≤6 e il controllo della malattia [8]. Omalizumab ha un profilo di sicurezza molto favorevole, ha sottolineato il relatore. Le donne in gravidanza, i bambini e i pazienti con comorbidità possono essere trattati con questo anticorpo.

Considerare la CsA come add-on in assenza di una risposta al trattamento.

Per alcuni pazienti affetti da CU che continuano a soffrire di sintomi nonostante la terapia con omalizumab ad alto dosaggio, si dovrebbe prendere in considerazione una combinazione con ciclosporina A (CsA) a basso dosaggio. Questo vale in particolare per i pazienti con un test dei basofili positivo e bassi livelli di IgE nel siero [9]. Se c’è una risposta parziale all’omalizumab, si suggerisce di aggiungere la ciclosporina A alla dose di 1-3 mg/kg come add-on; se necessario, la dose può essere aumentata a 5 mg/kg [9]. La CsA impedisce l’attivazione dei linfociti T, la formazione di anticorpi e il rilascio di mediatori dei mastociti. In una meta-analisi, il 70% dei pazienti con CSU trattati con CsA alla dose di 2-4 mg/kg/d per un periodo di 12 settimane ha ottenuto un miglioramento della gravità clinica [10].

Letteratura:

1. «Therapeutic Strategy in Chronic Spontaneous Urticaria, how to predict success?», Prof. Ana M. Giménez-Arnau, MD, PhD, EEACI Annual Meeting, 9–11 June.
2. Zuberbier T, et al.: S3-Leitlinie Urtikaria. Teil 2: Therapie der Urtikaria – deutschsprachige Adaption der internationalen S3-Leitlinie. JDDG 2023; 21(Issue2): 202–216.
3. Maurer M, et al.: Antihistamine-resistant chronic spontaneous urticaria: 1-year data from the AWARE study. Clin Exp Allergy 2019; 49(5): 655–662.
4. Asero R: D-dimer: a biomarker for antihistamine-resistant chronic urticaria. J Allergy Clin Immunol 2013; 132(4): 983–986.
5. Gimenez-Arnau A, et al.: Transcriptome analysis of severely active chronic spontaneous urticaria shows an overall immunological involvement. Allergy 2017; 72(11): 1778–1790.
6. Deza G, et al.: Basophil FcεRI Expression in Chronic Spontaneous Urticaria: A Potential Immunological Predictor of Response to Omalizumab Therapy. Acta Derm Venereol 2017; 97(6): 698–704.
7. Ertas R, et al.: The clinical response to omalizumab in chronic spontaneous urticaria patients is linked to and predicted by IgE levels and their change. Allergy 2018; 73(3): 705–712.
8. Curto-Barredo L, et al.: Omalizumab updosing allows disease activity control in patients with refractory chronic spontaneous urticaria. Br J Dermatol 2018; 179: 210–212.
9. Türk M, et al.: Experience-based advice on stepping up and stepping down the therapeutic management of chronic spontaneous urticaria: Where is the guidance? Allergy 2022; 77(5): 1626–1630.
10. Kulthanan K: Cyclosporine for Chronic spontaneous urticaria. A meta-analysis and systematic review. JACI Pract 2018; 6: 586–599.
11. Ferrer M, et al.: Predicting Chronic Spontaneous Urticaria Symptom Return After Omalizumab Treatment Discontinuation: Exploratory Analysis. JACI Pract 2018; 6(4): 1191–1197.e5.

DERMATOLOGIE PRAXIS 2023; 33(5): 44–45