Le gliflozine possono rallentare la progressione dell’insufficienza renale

La nefropatia come complicanza tardiva del diabete è una causa comune di insufficienza renale che richiede la dialisi. Nello studio CREDENCE, gli inibitori SGLT-2 hanno rallentato la progressione della disfunzione renale nei diabetici. Questo effetto è molto significativo, in quanto è anche associato a un minor rischio cardiovascolare e a una riduzione della mortalità.

La malattia renale cronica (CKD) è una grave complicanza del diabete, associata a un aumento del rischio di malattia renale allo stadio terminale (ESRD) e a una ridotta aspettativa di vita. Secondo i dati internazionali, circa il 30-50% dei casi di CKD è causato dal diabete e circa il 50% di tutti i diabetici sviluppa una malattia renale cronica nonostante il trattamento [1–3]. Soprattutto nei pazienti diabetici con ipertensione, a lungo andare possono verificarsi danni ai reni.

La CKD è un fattore di rischio cardiovascolare

La malattia renale cronica aumenta la probabilità di un evento cardiovascolare e il rischio di mortalità. Più della metà dei pazienti con malattia renale diabetica progressiva muore per complicazioni cardiovascolari prima di entrare in dialisi [4]. La classificazione diagnostica costituisce la base per le misure terapeutiche volte a ritardare la progressione della malattia renale e si basa sui seguenti tre criteri (abbreviati in “CGA”): Causa; Tasso di filtrazione glomerulare (GFR) G1-G5; Albuminuria A1-A3. Una malattia renale è considerata cronica se il cambiamento della struttura e della funzione renale persiste per più di tre mesi. La gluconeogenesi e il riassorbimento del glucosio si riducono con l’aumento della compromissione funzionale renale. La clearance dell’insulina fornita esogenamente diminuisce e raggiunge un limite critico in termini clinici al di sotto di una velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) di circa 20 ml/min/1,73 ^m2, accompagnata da un aumento del rischio di ipoglicemia [5]. Nei diabetici con CKD, i valori target di _HbA1c devono essere individualizzati, perché i vantaggi e gli svantaggi variano a seconda del paziente [6]. Intervallo target raccomandato per i pazienti renali non dipendenti dalla dialisi <6,5% a <8%. Livelli di glucosio nel sangue ben controllati hanno un effetto positivo sulla funzione renale.

L’inibizione del SGLT-2 come componente importante della terapia

Negli ultimi anni, è stato ripetutamente dimostrato che gli inibitori SGLT-2 non solo hanno effetti positivi sul metabolismo del glucosio, ma hanno anche effetti cardioprotettivi e nefroprotettivi.  Nello studio CREDENCE di fase III, canagliflozin ha portato a una riduzione del 30% dell’^endpoint renale ^primario* rispetto al placebo nei pazienti con nefropatia diabetica come aggiunta alla terapia standard per un periodo di 2,6 anni (n=4401). [8,23]. Nello studio CREDENCE, l’effetto stabilizzante dell’inibitore SGLT-2 sull’eGFR nella CKD si è dimostrato indipendente dalla riduzione dell’_HbA1c[8]. L’ipotesi che i meccanismi di azione della protezione nefro- e cardiovascolare non debbano essere associati a una riduzione diretta dell’HbA1c è ulteriormente supportata dalle analisi di sottogruppo degli studi sull’esito cardiovascolare con gli inibitori SGLT-2 [9–11] e dallo studio DAPA-HF (insufficienza cardiaca con e senza diabete mellito) [12]. Lo studio DAPA-CKD [13], che è stato interrotto prematuramente a causa dei buoni risultati, e lo studio EMPA-KIDNEY [14], attualmente in corso, stanno affrontando anche questo aspetto, tra gli altri.

^* eGFR=30-90  ml/min/1.73^m2; albuminuria 300-5000 mg/g

Il controllo della pressione sanguigna, il blocco del sistema renina-angiotensina e l’inibizione del SGLT-2 sono tre fattori critici per ritardare la progressione della CKD. Gli inibitori SGLT-2 determinano un aumento dell’escrezione di glucosio attraverso le urine e, a differenza di altri farmaci antidiabetici, sono indipendenti dall’insulina. Gli effetti sono dovuti all’inibizione del co-trasportatore sodio-glucosio 2 (SGLT-2) nel rene, responsabile del riassorbimento del glucosio dall’urina al sangue. I processi innescati dall’attivazione del meccanismo di feedback tubuloglomerulare nel rene riducono l’albuminuria del 30% e hanno un effetto protettivo sull’organo [15]. Ciò comporta una progressione ritardata della malattia renale, con un calo minore del GFR nel tempo. Ciò è associato, da un lato, a una minore percentuale di pazienti che richiedono la dialisi e, dall’altro, a una riduzione dei ricoveri ospedalieri dovuti a eventi cardiovascolari [12,16–18].

Notare il tasso di filtrazione glomerulare

Con un eGFR di 30-45 ml/min/1,73^m2, oltre alla maggior parte degli inibitori SGLT-2 si possono utilizzare farmaci antidiabetici moderni, tra cui GLP-1-RA  (recettore del peptide-1 simile al glucagone).
agonista)  può essere utilizzato. Se l’eGFR <30 ml/min/1,73^m2, si può utilizzare un inibitore della DPP-4 o un GLP-1 RA, con insulina basale aggiuntiva, se necessario . Gli inibitori SGLT-2 non sono raccomandati con livelli di eGFR così bassi [19]. Il GLP-1 RA ha effetti cardioprotettivi, mentre gli effetti nefroprotettivi sono minori. Se abbinato alle sulfoniluree o all’insulina nella terapia concomitante, il rischio di ipoglicemia è aumentato rispetto alla monoterapia con GLP-1 RA. Nei diabetici con ipertensione e albuminuria, si raccomanda un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) o un bloccante del recettore dell’angiotensina II (ARB) per inibire il sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS). Questo può essere preso in considerazione nei casi di albuminuria e normotensione. Una combinazione di ACE-inibitori e ARB non è raccomandata a causa dei rischi di effetti collaterali. [20,21]Come dimostrano diversi studi, la modifica dello stile di vita complementare (in particolare la cessazione del fumo, la dieta, l’attività fisica) può anche avere un effetto benefico sulla comparsa di complicanze micro e macrovascolari e sulla mortalità .

Sommario  

• Circa il 30-50% dei casi di malattia renale cronica (CKD) sono secondari al diabete [1–3].
• Gli inibitori SGLT-2 (SGLT-2i) non solo hanno effetti positivi sul metabolismo del glucosio, ma hanno anche effetti cardioprotettivi e nefroprotettivi. Questo è stato dimostrato empiricamente più volte [9–11].  
• Nello studio CREDENCE, la terapia con un SGLT-2i ha portato a una stabilizzazione della progressione della CKD indipendentemente dalla riduzione del valore di HbA1c [8]. Gli SGLT-2i sono raccomandati per un eGFR ≥30 ml/min/1,73^m2 [24].

Letteratura:

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4. Wanner C, Lopau K: Nefropatia diabetica: il nuovo ruolo del rene. Dtsch Arztebl 2020; 117(20): [4]; DOI: 10.3238/PersDia.2020.05.15.01
5. Makin V, Lansang MC: Gestione del diabete: oltre l’emoglobina A1c. Cleve Clin J Med 2019; 86: 595-560.
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7. Seeger H: Complicazioni cardio-renali nel diabete mellito di tipo 2. Simposio Mundipharma. Presentazione di diapositive, PD Dr. med. Harald Seeger. FOMF Zurigo, 3.12.2019.
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9. Wanner C, et al: Empagliflozin e la progressione della malattia renale nel diabete di tipo 2. NEJM 2016; 375: 323-334.
10. Neal B, et al: Canagliflozin ed eventi cardiovascolari e renali nel diabete di tipo 2. NEJM 2017; 377(7): 644-657.
11. Wiviott SD, et al: Dapagliflozin e gli esiti cardiovascolari nel diabete di tipo 2. NEJM 2019; 380(4): 347-357.
12. McMurray JJV, et al: Dapagliflozin nei pazienti con insufficienza cardiaca e frazione di eiezione ridotta. N Engl J Med 2019; 381: 1995-2008
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PRATICA GP 2020; 15(8): 40-41