I pazienti con spondiloartropatie (SpA) spesso soffrono di manifestazioni extra-muscoloscheletriche (EMM), che possono interessare anche l’intestino [1, 2]. Queste malattie sfaccettate con un quadro clinico complesso hanno effetti sia fisiologici che psicologici [3, 4]. [3, 4]. Il trattamento deve essere adattato alle esigenze individuali delle persone colpite.
Le malattie infiammatorie intestinali (IBD), come la malattia di Crohn (CD) e la colite ulcerosa (UC), sono tra le più comuni EMM associate alla SpA [5]. Nella spondilite anchilosante (AS), la prevalenza di IBD è stimata al 5-10% e un aumento del rischio di IBD è stato riscontrato anche nell’artrite psoriasica (PsA) [2, 6, 7]. Inoltre, nel 25-49% dei pazienti con AS è stata riscontrata un’infiammazione subclinica e nel 50-60% un’infiammazione microscopica, ossia un’infiammazione intestinale non sintomatica [1]. Queste prevalenze suggeriscono un legame tra l’intestino e le articolazioni e sollevano domande sul potenziale coinvolgimento dell’intestino nella SpA [8].
Percorsi di segnalazione infiammatoria simili nelle articolazioni e nell’intestino
Si presume che il collegamento tra le articolazioni e l’intestino si basi su percorsi di segnalazione infiammatoria simili [2]. L’interleuchina (IL-)17 svolge un ruolo chiave nelle reazioni infiammatorie alla base delle IBD e della SpA e allo stesso tempo sembra avere una possibile funzione protettiva nell’intestino [8, 9]. Inoltre, i percorsi di segnalazione attraverso l’IL-23 e le cellule T helper-17(TH17) sono probabilmente coinvolti nella difesa immunitaria della mucosa e nella riparazione del tessuto epiteliale [9]. Studi in vitro hanno dimostrato che l’IL-17 e le cellule T γδ produttrici di IL-17 nell’intestino svolgono un ruolo protettivo in questo senso [9]. Negli studi clinici condotti con gli inibitori dell’IL-17 sono stati osservati anche nuovi casi ed esacerbazioni di IBD [10, 11]. Tuttavia, anche altre molecole come gli inibitori della Janus chinasi (JAK) possono essere utilizzate per l’immunosoppressione nelle malattie infiammatorie. [12]Agiscono a livello intracellulare e possono quindi modulare la risposta di una serie di citochine pro-infiammatorie coinvolte nello sviluppo dell’infiammazione intestinale. [13]I dati attuali mostrano che non sono state osservate recidive di IBD nei pazienti affetti da AS trattati con l’inibitore JAK RINVOQ® (upadacitinib) (15 mg/T).
Il trattamento della SpA negli EMM
Per i pazienti con profili patologici complessi, il trattamento deve essere adattato il più possibile alle loro esigenze [14, 15]. È quindi importante considerare i possibili EMM e prestare attenzione ai sintomi che possono indicare IBD oltre alla malattia reumatica. Oltre alle condizioni generali e ai sintomi intestinali come diarrea cronica, dolore addominale o incontinenza fecale, questi includono perdita di peso, anemia di origine inspiegabile e un livello di proteina C-reattiva (CRP) più alto del previsto [16, 17]. Le indagini preferite per questi sintomi includono una colonscopia con biopsie, una risonanza magnetica (MRI) o un emocromo completo [16, 17]. Altre opzioni includono la misurazione della calprotectina fecale, che può essere influenzata dall’uso di farmaci antinfiammatori non steroidei, o un esame ecografico [18, 19]. [14]Nel trattamento personalizzato, i sintomi dell’IBD attiva sono considerati una controindicazione all’uso degli inibitori dell’IL-17 . [17]Nei pazienti affetti da SpA, tuttavia, il dolore addominale e i sintomi gastrointestinali possono sempre verificarsi per motivi non correlati all’IBD (ascessi, infezioni). Se si manifestano sintomi di IBD, è consigliabile indirizzare i pazienti a un gastroenterologo senza indugio. [20]Questo vale anche per il chiarimento se le indicazioni di IBD non sono conclusive (Fig. 1).
Figura 1: Considerazioni pratiche per il trattamento dei pazienti affetti da SpA con infiammazione intestinale. EAM = manifestazioni extra-articolari; FANS = farmaci antinfiammatori non steroidei. Adattato da [15-17].
Nuova autorizzazione di RINVOQ® per la malattia di Crohn e la colite ulcerosa [21]
[RA] [21]Oltre alle approvazioni in reumatologia (artrite reumatoide, PsA e AS) e nella dermatite atopica (AD), l’inibitore JAK RINVOQ® è stato approvato anche per il trattamento di UC e CD in Svizzera* . [UC] [CD] [UC & CD] [21]A differenza delle malattie reumatiche, RINVOQ® viene utilizzato nell’UC e nella CD come terapia di induzione (45 mg/T per 8 settimane o 12 settimane) e di mantenimento (15 mg/T o 30 mg/T). Negli studi di induzione, i pazienti con entrambe le indicazioni hanno mostrato una risposta rapida in pochi giorni, con un miglioramento significativo dei sintomi relativi alla frequenza dei movimenti intestinali e al sanguinamento rettale [22, 23]. Alla settimana 52, il 73% (UC) risp. 60 % (CD) dei pazienti bio-IR** trattati con la dose più elevata di 30 mg/T RINVOQ® sono stati in grado di raggiungere la remissione clinica, rispetto all’8 % (UC) e al 13 % (CD) con placebo. 13 % (CD) con placebo [24, 25].Nessun nuovo segnale di sicurezza per RINVOQ® nella colite ulcerosa e nella malattia di Crohn
Oltre a una risposta rapida e sostenuta, gli studi clinici sull’UC e sulla CD controllati con placebo hanno confermato il favorevole profilo beneficio-rischio di RINVOQ® senza nuovi segnali di sicurezza, anche alle dosi più elevate (30 mg/T o 45 mg/T) [21, 24, 26]. [27]Herpes zoster (15 e 30 mg), disturbi epatici (solo 15 mg) e neutropenia (solo 30 mg) si sono verificati in un numero maggiore di pazienti con UC trattati con RINVOQ® rispetto al placebo. [27]Al contrario, gli effetti collaterali come eventi cardiovascolari gravi, tromboembolismo venoso e malattie maligne erano paragonabili al gruppo placebo nei pazienti con UC, anche al dosaggio più elevato di 45 mg/T RINVOQ® nella fase di induzione e 30 mg/T RINVOQ® nella fase di mantenimento. [21]Anche il profilo di sicurezza nei pazienti con malattia di Crohn che assumono RINVOQ® è coerente con il profilo di sicurezza noto di RINVOQ® .
Conclusione
Gli inibitori JAK sono utilizzati per l’immunosoppressione nelle malattie infiammatorie. [12]Agiscono a livello intracellulare e possono quindi modulare la risposta di un gran numero di citochine pro-infiammatorie coinvolte nello sviluppo dell’infiammazione intestinale. [21]La remissione rapida e sostenuta e il favorevole profilo beneficio-rischio di RINVOQ® sono stati confermati anche nelle due indicazioni IBD UC e CD. [20]I reumatologi praticanti dovrebbero monitorare le IBD come possibile EMM e consultare un gastroenterologo in caso di sintomi manifesti.
* Indicazioni/possibili applicazioni su www.swissmedicinfo.ch
** bio-IR: pazienti che hanno avuto una risposta inadeguata al trattamento con un biologico prima della terapia con RINVOQ®, cioè risposta insufficiente, perdita di risposta o intolleranza a ≥1 biologico.
Brevi informazioni tecniche RINVOQ®
Letteratura
1 El Maghraoui, A., Manifestazioni extra-articolari della spondilite anchilosante: prevalenza, caratteristiche e implicazioni terapeutiche. Eur J Intern Med, 2011. 22(6): p. 554-60.
2 Rudwaleit, M. e D. Baeten, Spondilite anchilosante e malattia intestinale. Best Pract Res Clin Rheumatol, 2006. 20(3): p. 451-71.
3 Magrey, M., et al, The International Map of Axial Spondyloarthritis Survey: A US Patient Perspective on Diagnosis and Burden of Disease. ACR Open Rheumatol, 2023. 5(5): p. 264-276.
4 Bernabeu, P., et al, Psychological burden and quality of life in newly diagnosed inflammatory bowel disease patients.Front Psychol, 2024. 15: p. 1334308.
5. de Winter, J.J., et al, Prevalenza della malattia periferica ed extra-articolare nella spondilite anchilosante rispetto alla spondiloartrite assiale non radiografica: una meta-analisi. Arthritis Res Ther, 2016. 18(1): p. 196.
6 Eppinga, H., et al, Prevalenza e fenotipo della psoriasi e della malattia infiammatoria intestinale concomitanti. Inflamm Bowel Dis, 2017. 23(10): p. 1783-1789.
7 Li, W.Q., et al, Psoriasi, artrite psoriasica e aumento del rischio di malattia di Crohn nelle donne statunitensi. Ann Rheum Dis, 2013. 72(7): p. 1200-5.
8 Speca, S. e L. Dubuquoy, Infiammazione intestinale cronica e malattia infiammatoria delle articolazioni: fisiopatologia. Joint Bone Spine, 2017. 84(4): p. 417-420.
9 Lee, J.S., et al, La produzione di IL-17 dipendente dall’interleuchina-23 regola la permeabilità dell’epitelio intestinale. Immunità, 2015. 43(4): p. 727-38.
10 Hueber, W., et al, Secukinumab, un anticorpo monoclonale umano anti-IL-17A, per la malattia di Crohn da moderata a grave: risultati inaspettati di uno studio randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo. Gut, 2012. 61(12): p. 1693-700.
11 Targan, S.R., et al, Uno studio di fase 2 randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo di Brodalumab in pazienti con malattia di Crohn da moderata a grave. Am J Gastroenterol, 2016. 111(11): p. 1599-1607.
12 Salas, A., et al, Il targeting della via JAK-STAT per il trattamento della malattia infiammatoria intestinale. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2020. 17(6): p. 323-337.
13 Poddubnyy D. e altri. Development of Extra-musculoskeletal Manifestations in Upadacitinib-treated Patients With Psoriatic Arthritis, Ankylosing Spondylitis, or Non-radiographic Axial Spondyloarthritis. OP0061 presentato al Congresso Europeo di Reumatologia (EULAR), 31 maggio-3 giugno 2023, Milano, Italia.
14 Ramiro, S., et al, Raccomandazioni ASAS-EULAR per la gestione della spondiloartrite assiale: aggiornamento 2022. Ann Rheum Dis, 2023. 82(1): p. 19-34.
15. SIMPATICO NG65‡. Spondiloartrite negli over 16: diagnosi e gestione. Disponibile su: https://www.nice.org.uk/guidance/ng65. Ultima visualizzazione: Luglio 2024.
16 Magro, F., et al, Terzo consenso europeo basato sull’evidenza sulla diagnosi e la gestione della colite ulcerosa. Parte 1: Definizioni, diagnosi, manifestazioni extra-intestinali, gravidanza, sorveglianza del cancro, chirurgia e disturbi della tasca ileo-anale. J Crohns Colitis, 2017. 11(6): p. 649-670.
17 Gomollón, F., et al, 3rd European Evidence-based Consensus on the Diagnosis and Management of Crohn’s Disease 2016: Part 1: Diagnosis and Medical Management. J Crohns Colitis, 2017. 11(1): p. 3-25.
18 Waugh, N., et al, Il test della calprotectina fecale per differenziare le malattie infiammatorie e non infiammatorie dell’intestino: revisione sistematica e valutazione economica. Health Technol Assess, 2013. 17(55): p. xv-xix, 1-211.
19 Zakeri, N. e R.C. Pollok, Diagnostica per immagini ed esposizione alle radiazioni nella malattia infiammatoria intestinale. World J Gastroenterol, 2016. 22(7): p. 2165-78.
20 Standard IBD. Standard per l’assistenza sanitaria alle persone affette da malattie infiammatorie intestinali (IBD). Aggiornamento 2013. Disponibile all’indirizzo: https://s3-eu-west-1.amazonaws.com/files.crohnsandcolitis.org.uk/Publications/PPR/ibd-standards.pdfZuletztConsultato: Luglio 2024.
21 Riassunto attuale delle caratteristiche del prodotto di RINVOQ® (upadacitinib) su www.swissmedicinfo.ch.
22 Loftus, E.V., Jr, et al, La terapia con Upadacitinib riduce i sintomi della colite ulcerosa già al primo giorno del trattamento di induzione. Clin Gastroenterol Hepatol, 2023. 21(9): p. 2347-2358 e6.
23 Colombel, J.F., et al, Upadacitinib riduce i sintomi della malattia di Crohn nella prima settimana di terapia di induzione.Clin Gastroenterol Hepatol, 2024. S1542-3565(24)00254-4 Epub ahead of print .
24 Vermeire, S., et al, Efficacia e sicurezza della terapia di mantenimento con upadacitinib per la colite ulcerosa da moderatamente a gravemente attiva nei pazienti che rispondono alla terapia di induzione di 8 settimane (U-ACHIEVE Maintenance): risultati complessivi dello studio di mantenimento di fase 3, randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco. Lancet Gastroenterol Hepatol, 2023. 8(11): p. 976-989.
25 Schreiber SW. e altri. P630. Upadacitinib migliora i risultati clinici nei pazienti con malattia di Crohn attiva da moderata a grave, indipendentemente dalla precedente mancata risposta ai biologici o alle terapie convenzionali. Poster presentato a ECCO marzo 2023. Journal of Crohn’s and Colitis. 2023(17)S1:i759–i760.
26 Loftus, E.V., Jr, et al, Terapia di induzione e mantenimento con Upadacitinib per la malattia di Crohn. N Engl J Med, 2023. 388(21): p. 1966-1980.
27 Blumenstein I. et al. P179 Profilo comparativo beneficio-rischio della terapia di induzione e di mantenimento con upadacitinib rispetto al placebo nei pazienti con colite ulcerosa da moderatamente a gravemente attiva. JCC, 2023. 17(Suppl.1): p. i333-i334.
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Questo articolo è stato realizzato con il sostegno finanziario di AbbVie AG, Alte Steinhauserstrasse 14, 6330 Cham.
Questo articolo è stato pubblicato in tedesco.
Testo: Dr. sc. nat. Katja Becker
CH-RNQ-240014 08/2024
