Linea guida con raccomandazioni terapeutiche aggiornate

La decisione di trattare le cheratosi attiniche o di limitarsi ad osservare le lesioni dipende inizialmente da diversi fattori. La valutazione del rischio di progressione verso il carcinoma cutaneo a cellule squamose gioca un ruolo chiave. Quando si seleziona l’opzione di trattamento appropriata, si devono prendere in considerazione le caratteristiche della lesione e le caratteristiche legate al paziente.

In occasione dell’Assemblea annuale dell’EADO, la dottoressa Nicole Kelleners-Smeets del Dipartimento di Dermatologia del Centro Medico Universitario di Maastricht (NL) ha illustrato le raccomandazioni della nuova linea guida interdisciplinare sulla diagnosi, il trattamento e la prevenzione delle cheratosi attiniche, della displasia epiteliale indotta dai raggi UV e della carcinogenesi di campo, pubblicata su JEADV nel 2024 [1,2]. Diverse associazioni professionali europee sono state coinvolte in modo significativo nella creazione delle linee guida, tra cui EADO (European Association of Dermato-Oncology), EDF (European Dermatology Forum) e EADV (European Academy of Dermatology and Venereology) [2]. Il relatore è uno dei molti co-autori, quindi si tratta di una conoscenza di prima mano, per così dire [1,2].

AK = cheratosi attinica
ALA = acido aminolevulinico
5-FU = 5-fluorouracile
MAL = metilaminolevulinato
PDT = terapia fotodinamica
SA = acido salicilico

Determinare l’indicazione terapeutica caso per caso.

La cheratosi attinica (AK) è per definizione una lesione precancerosa che può progredire in un carcinoma cutaneo invasivo a cellule squamose (cSCC). Le AK si presentano tipicamente come macule o placche squamose o ipercheratotiche che si presentano singolarmente o in modo confluente (“carcinomizzazione del campo”). L’indicazione al trattamento deve essere basata sul caso, tenendo conto dei fattori legati al paziente e delle caratteristiche della lesione, ha spiegato il relatore [1]. Tra le altre cose, occorre prendere in considerazione la localizzazione e l’estensione delle lesioni, l’età, le comorbidità, la storia di cancro della pelle, l’immunosoppressione e le preferenze del paziente. Se c’è un rischio maggiore, ad esempio a causa della presenza di numerose AK, di una storia di cSCC e/o di un trattamento immunosoppressivo in corso, la dottoressa Kelleners-Smeets ha consigliato di convincere i pazienti a sottoporre le loro AK a trattamento [1]. Il rischio di progressione della AK in cSCC è riportato come 0,025-20% all’anno. Nei pazienti con una storia di cSCC nell’area del campo della AK, il rischio di sviluppare un altro cSCC entro 5 anni è del 40%. Tuttavia, il rischio di progressione è anche significativamente aumentato nei pazienti immunocompromessi. Se si sospetta che una lesione sia una AK, il work-up diagnostico si basa principalmente sulla presentazione clinica e sulle caratteristiche dermoscopiche. Se ci sono indicazioni che potrebbe trattarsi di un cSCC o di un’altra diagnosi differenziale, è necessario eseguire una biopsia.

Se si tratta di AK secondo la valutazione diagnostica complessiva, viene classificata come segue:

Lesioni AK singole
Lesioni AK multiple o cancerogenesi di campo
AK nei pazienti immunocompromessi
AK in localizzazioni specifiche (labbra, orecchie, dorso della mano, avambracci, parte inferiore della gamba).

Tutti i pazienti con AK devono essere istruiti sulla AK e ricevere consigli sull’uso di emollienti e misure di protezione solare. Se sono coinvolte lesioni ipercheratotiche, si raccomanda un accurato curettage prima di altri trattamenti. Se la AK si ripresenta in una fase successiva, può essere opportuno scegliere un’altra opzione terapeutica per un’ulteriore sequenza di trattamenti. Inoltre, la chemioprotezione con nicotinamide o retinoidi può essere considerata come misura preventiva. Se la stessa lesione si ripresenta più volte, si deve prendere in considerazione una biopsia.

Lesione AK singola – possibilità di opzioni di trattamento multiple: per le lesioni AK singole, ampiamente sparse, i pazienti possono essere informati che la progressione a cSCC è possibile ma improbabile [1,2]. I pazienti possono poi essere istruiti a monitorare le lesioni e a fissare un nuovo consulto dermatologico se le lesioni crescono o diventano ipercheratotiche. Se le lesioni AK isolate diventano ipercheratotiche, o se i pazienti richiedono un trattamento, di solito viene privilegiata una delle seguenti modalità di trattamento: crioterapia, curettage o laser_CO2/Er:YAG. [1,2]Tuttavia, può essere utilizzata anche la terapia topica (5-FU/SA, crema al 4% o al 5% di 5-FU, crema al 5% di imiquimod o crema di tirbanibulina), secondo la dottoressa Kelleners-Smeets.

Lesioni multiple di AK – si raccomanda una terapia diretta sul campo. [1,2]”Se sono presenti lesioni multiple di AK, è necessario eseguire una terapia diretta sul campo”, ha raccomandato il relatore. Le opzioni rilevanti sono illustrate nella Panoramica 1 . È importante discutere le varie opzioni di trattamento con il paziente. Ad esempio, il 5-FU si è dimostrato una terapia efficace, ma deve essere somministrato dal paziente a casa per diverse settimane, il che richiede un alto livello di compliance. La crema Tirbanibulin, invece, richiede solo un periodo di trattamento di cinque giorni e la PDT può essere effettuata nello studio dermatologico, il che è meno problematico in termini di compliance. Se i pazienti presentano ancora lesioni visibili e/o ipercheratotiche dopo la terapia diretta sul campo, la crioterapia può dare sollievo. Spesso accade che solo un approccio terapeutico combinato sia efficace, ha riferito il relatore.

AK in pazienti immunocompromessi e in localizzazioni specifiche: Per il sottogruppo di pazienti affetti da AK, vi sono le maggiori evidenze per le opzioni terapeutiche elencate nella panoramica 2 . C’è un rischio maggiore di progressione a cSCC nelle AK del labbro, dell’orecchio, del dorso della mano, dell’avambraccio o della parte inferiore della gamba. Pertanto, si dovrebbe scegliere un approccio terapeutico più aggressivo. Nel caso di AK sul dorso della mano, è consigliabile eseguire un curettage prima di qualsiasi altro trattamento, se sono presenti lesioni ipercheratotiche. Se le aree interessate dalla AK sono più estese, la crema di 5-FU è il trattamento di scelta per le opzioni di trattamento topico.

Ampia gamma di principi attivi topici

Mentre le opzioni terapeutiche dirette alla lesione (ad esempio, l’escissione chirurgica, il curettage, la crioterapia) sono utilizzate per la distruzione fisica o l’eliminazione dei cheratinociti atipici, le terapie primarie dirette al campo per l’AK mirano alla distruzione, all’eliminazione o alla remissione dei cheratinociti atipici, per cui non è prevista solo la riduzione delle aree di AK manifeste: Vengono presi di mira anche i cheratinociti latenti, subclinici o atipici in un campo cronicamente danneggiato dalla luce solare. [3–5]Le terapie dirette al campo includono agenti topici o procedure supportate da agenti topici (Tabella 1).

5-FU 4% e 5%: Si tratta di un farmaco citostatico che agisce come antimetabolita. A causa della sua somiglianza strutturale con la timina (5-metiluracile), che si trova negli acidi nucleici, il FU ne impedisce la formazione e l’utilizzo e quindi inibisce la sintesi di DNA e RNA. Ciò si traduce in un’inibizione della crescita, in particolare nelle cellule che si trovano in una fase di crescita accelerata – come l’AK – e che quindi assorbono una maggiore quantità di FU.

Acido salicilico (SA): l’acido salicilico topico ha un effetto cheratolitico e riduce l’ipercheratosi associata alla AK. La sua modalità d’azione come cheratolitico e corneolitico è associata all’interferenza sull’adesione dei corneociti, all’effetto solubilizzante sulla sostanza cementante intercellulare, nonché all’allentamento e al distacco dei corneociti.

Imiquimod: questo principio attivo modula la risposta immunitaria attivando un recettore toll-like (TLR) sulle cellule immunitarie. Nei modelli animali, l’imiquimod si dimostra efficace contro le infezioni virali e sviluppa le sue proprietà antitumorali principalmente attraverso l’induzione di interferone-alfa e altre citochine.

Diclofenac 3%: Il diclofenac è un farmaco antinfiammatorio non steroideo. Il meccanismo d’azione nell’AK non è del tutto chiaro; un’ipotesi è che gli effetti terapeutici siano legati all’inibizione della via della ciclossigenasi, seguita da una ridotta sintesi di prostaglandina E2 (PGE2).

Tirbanibulina: la tirbanibulina danneggia i microtubuli legandosi direttamente alla tubulina, il che induce un’interruzione del ciclo cellulare e la morte apoptotica delle cellule proliferanti ed è associato a un’interruzione della via di segnalazione della tirosin-chinasi Src (sarcoma cellulare). Src è presente nel citosol della cellula ed è il prodotto genico dell’omonimo protooncogene, Src. È noto che Src è sempre più espressa negli AK.

Acido aminolevulinico (ALA) e metilaminolevulinato (MAL): questi principi attivi sono utilizzati come parte della PDT. Dopo l’applicazione topica di ALA, la sostanza si accumula nelle lesioni AK e viene metabolizzata in protoporfirina IX, un sensibilizzatore della luce che aumenta in modo massiccio l’effetto tossico della luce UV e si accumula a livello intracellulare nelle lesioni AK trattate. La protoporfirina IX viene attivata dall’illuminazione con luce rossa di lunghezza d’onda ed energia adeguate. In presenza di ossigeno, si formano composti reattivi dell’ossigeno. Questi danneggiano i componenti delle cellule e alla fine distruggono le cellule bersaglio.

Congresso: Riunione annuale EADO (Parigi)

Letteratura:

“Trattamento su misura per i pazienti con AK”, Dr Nicole Kelleners-Smeets, Simposio 7, Riunione annuale EADO, 04.-06.04.2024.
Kandolf L, et al; EADV, EDF, EADV e Unione dei Medici Specialisti (Union Européenne des Médecins Spécialistes): Linea guida interdisciplinare europea basata sul consenso per la diagnosi, il trattamento e la prevenzione delle cheratosi attiniche, della displasia epiteliale indotta dai raggi UV e della cancerogenesi di campo, a nome dell’Associazione Europea di Dermato-Oncologia, del Forum Europeo di Dermatologia, dell’Accademia Europea di Dermatologia e Venereologia e dell’Unione dei Medici Specialisti (Union Européenne des Médecins Spécialistes). JEADV 2024; 38(6): 1024-1047.
Flexikon, www.doccheck.com,(ultimo accesso 29/07/2024).
PharmaWiki, www.pharmawiki.ch,(ultimo accesso 29 luglio 2024).
Agenti topici: “Cheratosi attinica”, Kassenärztliche Bundesvereinigung, www.akdae.de,(ultimo accesso 29/07/2024).
Compendio svizzero dei farmaci,https://compendium.ch,(ultimo accesso 29/07/2024).