Nuovi approcci nella ricerca e nella pratica

I nuovi sviluppi nella classificazione computerizzata dei dati, i metodi di apprendimento automatico, lo sviluppo di sostanze traccianti specifiche e l’applicazione clinica della tecnologia MR ad alto campo con intensità di campo <3 Tesla stanno portando a sviluppi sempre più rapidi nell’imaging dell’epilessia – una panoramica.

La valutazione di imaging dei pazienti dopo una prima crisi epilettica serve a

Prova di una causa trattabile in una crisi provocata nel contesto di un’altra malattia di base o causa di crisi,
il rilevamento di una lesione epilettogena strutturale per la valutazione della prognosi,
la pianificazione della chirurgia dell’epilessia per l’epilessia farmaco-resistente.

Il metodo di scelta è l’esame di risonanza magnetica a un’intensità di campo di 3 Tesla con un protocollo dedicato all’epilessia. Nelle sindromi epilettiche idiopatiche clinicamente e neurofisiogicamente chiare (ad esempio, l’epilessia di assenza), si può rinunciare alla diagnostica per immagini.

Le tecniche di post-elaborazione e riformattazione possono supportare l’analisi visiva delle immagini, soprattutto per i risultati più sottili (malformazioni epilettogene dello sviluppo corticale). I metodi di imaging funzionale (PET, fMRI, misurazioni della perfusione cerebrale con SPECT o ASL) hanno un valore aggiunto rispetto all’analisi clinica delle crisi epilettiche e alla neurofisiologia per la diagnosi di localizzazione e la pianificazione preoperatoria, secondo il principio della “prova convergente” ( Fig. 1).

Il rilevamento di una lesione epilettogena strutturale ha un significato diverso nelle diverse fasi del work-up diagnostico dell’epilessia. (Panoramica1). Una “lesione epilettogena strutturale” è definita come un cambiamento macroscopicamente rilevabile nel cervello mediante TAC o risonanza magnetica che ha un effetto epilettogeno “di per sé” (come una malformazione dello sviluppo corticale) o che può avere un effetto epilettogeno secondario causando ipereccitabilità dell’area cerebrale circostante (come un cavernoma emorragico). Soprattutto dopo il verificarsi di una prima crisi epilettica, è necessario distinguere i cambiamenti cerebrali che possono essere la causa di una crisi epilettica sintomatica (come un meningioma o una trombosi venosa del seno) da quelli che possono essere la causa scatenante dell’insorgenza dell’epilessia (come una cicatrice glian permanente dopo un ictus, una lesione cerebrale traumatica o una precedente infezione cerebrale). La diagnostica per immagini di localizzazione dopo una prima crisi segue quindi il principio “il rischio non equivale alla causalità”, cioè non tutti i cambiamenti strutturali del cervello sono necessariamente epilettogeni (ad esempio, malformazioni venose, cisti aracnoidee). Al contrario, nei pazienti che sviluppano l’epilessia dopo una crisi epilettica, a seconda della sindrome epilettica sottostante, le alterazioni strutturali sono registrate anche nell’analisi visiva in circa l’11-28% dei casi – nell’epilessia focale la percentuale è significativamente più alta, oltre il 50% [1,2]. Nell’epilessia in cui le crisi non possono essere soppresse nonostante il trattamento farmacologico (circa un terzo dei casi), si deve verificare se esiste una lesione epilettogena strutturale che richiede un intervento chirurgico per l’epilessia.

Imaging con risonanza magnetica

Le tecniche di diagnostica per immagini per il rilevamento di lesioni epilettogene strutturali e per la diagnostica di localizzazione funzionale hanno costantemente acquisito importanza negli ultimi decenni, in particolare nella diagnostica prechirurgica dell’epilessia [3]. I progressi tecnologici nell’acquisizione delle immagini, la diffusione di tomografi a risonanza magnetica a medio campo (3 Tesla) e, più recentemente, l’approvazione clinica di tomografi a risonanza magnetica ad altissimo campo (7 Tesla) hanno portato ad un aumento sempre maggiore del contenuto informativo dei set di dati delle immagini. Gli sviluppi di nuovi hardware per la risonanza magnetica (bobine multicanale e di superficie per la testa), nuove sequenze di risonanza magnetica (tab. 1) come l’imaging pesato con suscettibilità (SWI) e nuove tecnologie sperimentali di risonanza magnetica (EEG-fMRI simultanea) contribuiscono a questo [4,5]. Queste nuove tecnologie, in combinazione con protocolli epilettici ottimizzati secondo le raccomandazioni della Lega Internazionale contro l’Epilessia (ILAE) [6–8], consentono di migliorare il rilevamento delle lesioni epilettogene strutturali nelle epilessie refrattarie fino all’80% dei casi [9,10]. La SWI, una tecnica di sequenza ad eco gradiente 3D ad alta risoluzione spaziale e compensata dal flusso, permette di visualizzare le microemorragie, i cavernomi e le calcificazioni della corteccia. Le tecniche di imaging pesato in diffusione e di perfusione assistita (imaging di perfusione assistito da KM e misurazioni non contrastanti del flusso sanguigno cerebrale utilizzando la cosiddetta “etichettatura di spin arterioso”) possono integrare la diagnosi funzionale degli stati di coscienza non chiari (coma non chiaro, stato epilettico non convulsivo, encefalite) [11].

Parallelamente ai suddetti sviluppi della sequenza, gli aspetti metodologici nella post-elaborazione delle immagini digitali giocano un ruolo importante. Grazie a nuovi metodi di analisi, anche i sottili cambiamenti strutturali che sono difficili da riconoscere nel contesto della displasia corticale focale (FCD) possono essere resi riconoscibili all’esaminatore dall’esperto. I metodi di misurazione morfometrica consentono anche la determinazione volumetrica delle atrofie regionali rispetto ai valori normali corretti per età e sesso, come può essere importante, ad esempio, nella diagnosi di lateralizzazione dell’epilessia mesiotemporale. In particolare, vanno sottolineati i metodi di post-elaborazione morfometrica per il rilevamento semiautomatico delle FCD, che possono rilevare le deviazioni della circonferenza nel rilievo dell’avvolgimento corticale, le variazioni dello spessore corticale e la loro intensità di segnale, o una demarcazione sfocata tra materia cerebrale grigia e bianca sulle sequenze T1-pesate e FLAIR, basata su un’analisi automatica delle distribuzioni di segnale e della loro distribuzione spaziale. Il valore aggiunto diagnostico di questo metodo in combinazione con l’analisi visiva delle immagini è stato confermato in diversi studi e in diverse popolazioni [12,13]. L’identificazione di lesioni potenzialmente epilettogene negli studi è stata superiore al 90% in una popolazione di pazienti selezionati. Nelle epilessie refrattarie del lobo temporale mesiale, le alterazioni del segnale e del volume dell’ippocampo possono essere rilevate in circa il 90% dei casi [14]. Spesso i cambiamenti si estendono anche alle aree cerebrali vicine (corteccia entorinale e amigdala), dove la valutazione visiva può essere difficile. In un’analisi retrospettiva dei dati condotta in 24 centri di epilessia in tutto il mondo, sono state registrate differenze morfometriche nello spessore corticale e differenze di volume sottocorticale in diversi tipi di epilessia. Oltre ai cambiamenti attesi nelle strutture mesiotemporali, sono state riscontrate deviazioni anche nelle aree cerebrali sensoriali-motorie, nonché cambiamenti più estesi nelle epilessie del lobo temporale (TLE) sia sinistre che destre, che indicano chiare differenze laterali nell’architettura di rete alterata in questa malattia [15]. L’analisi morfometrica dei cambiamenti di volume regionali e dei loro modelli (aree atrofiche e ipertrofiche della corteccia) può anche supportare l’assegnazione a sindromi epilettiche specifiche (TLE) e la delineazione della zona epilettogena (FCD) [16–18] (Fig. 1).

Neuroimaging avanzato

La risonanza magnetica funzionale (fMRI) legata al compito è una tecnica di imaging che può raffigurare le attivazioni nelle aree cerebrali eloquenti (sotto forma di reazioni di risposta emodinamica del cervello a specifici paradigmi linguistici, di memoria e motori). Nella diagnostica dell’epilessia pre-chirurgica, il metodo viene utilizzato per lateralizzare le funzioni del linguaggio e della memoria in modo non invasivo e per valutare il rischio di deficit post-operatori [19]. L’imaging del tensore di diffusione (DTI) quantifica il movimento diffusivo delle molecole d’acqua nel tessuto cerebrale e fornisce un equivalente morfologico dell’immagine per il percorso e l’integrità delle connessioni delle fibre nervose più importanti (come il tratto piramidale o i tratti longitudinali che collegano i lobi temporali, frontali, parietali e occipitali). Viene utilizzato nella chirurgia dell’epilessia orientata alle lesioni (ad esempio, resezione di cavernomi o di tumori cerebrali) o orientata all’epilessia (ad esempio, amigdaloippocampectomia) per l’orientamento prima dell’intervento, al fine di preservare in modo ottimale l’integrità funzionale del cervello. Entrambi i metodi vengono utilizzati per aiutare il processo decisionale per l’applicazione di ulteriori procedure di monitoraggio intraoperatorio. Approcci alternativi più recenti utilizzano le fluttuazioni endogene a bassa frequenza del segnale fMRI tra aree cerebrali accoppiate in stato di riposo (“fMRI in stato di riposo”), per poter eseguire diagnosi di localizzazione funzionale delle funzioni cognitive anche in pazienti che sono limitati nella loro cooperazione o nei bambini. Nel frattempo, i metodi di analisi e interpretazione delle immagini, che sono gestiti con metodi di intelligenza artificiale, sono utilizzati anche per il riconoscimento dei modelli [20].

Procedure fMRI logisticamente e tecnicamente più complesse, come la registrazione interictale simultanea dell’EEG e del segnale BOLD (EEG-fMRI), possono migliorare l’identificazione della zona epilettogena per la pianificazione di derivazioni invasive o della chirurgia dell’epilessia, soprattutto in combinazione con la localizzazione della sorgente EEG ( Electrical Source Imaging) ( Fig. 2) [21]. Oltre alla misurazione indiretta dell’attività neuronale con la risonanza magnetica, sono in corso i primi studi clinici per rappresentare direttamente le interazioni tra i campi elettrici nel cervello e le conseguenti influenze sul campo magnetico nella risonanza magnetica. La cosiddetta “imaging della corrente neuronale”, in combinazione con i metodi di localizzazione della sorgente EEG, ha potuto anche dimostrare un’individuazione ottimizzata della zona epilettogena e identificare i pazienti con una libertà dalle crisi sostenuta dopo l’intervento chirurgico in una piccola serie di casi [22]. Il metodo si basa sulla misurazione diretta degli effetti di campo associati alla presenza e alla propagazione degli impulsi elettromagnetici nel cervello, che, a causa della loro bassa intensità, in precedenza potevano essere misurati solo con l’EEG o la MEG (Fig. 2).

Mentre i metodi di cui sopra sono utilizzati principalmente nella diagnostica prechirurgica dell’epilessia, i metodi per rilevare le variazioni regionali del flusso sanguigno cerebrale sono utilizzati nella diagnostica per immagini di emergenza. Le misurazioni dinamiche della perfusione cerebrale con contrasto possono essere utilizzate per misurare i cambiamenti patologici del flusso sanguigno indicativi di un’attività convulsiva subclinica persistente (status epilettico non convulsivo) o di una disfunzione postictale [23]. I modelli di tali cambiamenti di perfusione possono anche facilitare la differenziazione clinica dall’ictus o dall’emicrania con aura [24]. Va notato che questi esami possono solo catturare un’istantanea dello stato funzionale dell’età (“imaging istantaneo”). A seconda del rispettivo stato di attività del cervello, si possono quindi ottenere risultati falsi negativi [25]. A differenza dei metodi di perfusione assistiti dal mezzo di contrasto, l'”Arterial Spin Labelling” (ASL) misura direttamente la magnetizzazione dei protoni nel sangue che fluisce nel cervello senza mezzo di contrasto. Questo metodo è stato utilizzato con successo anche per la localizzazione della zona epilettogena ed è stato correlato in >l’80% dei casi con le zone ipometaboliche del cervello nei pazienti con epilessie refrattarie MR-negative [26].

Procedure diagnostiche di medicina nucleare

Oltre alle procedure tomografiche di risonanza magnetica già descritte, sono disponibili procedure complementari di medicina nucleare per chiarire questi pazienti, soprattutto se non si rilevano lesioni strutturali nella risonanza magnetica. D’altra parte, possono essere presenti lesioni strutturali multiple, di cui solo una o due sono epilettogene; questa è un’altra indicazione per le procedure di medicina nucleare. Inoltre, c’è un’indicazione se sono presenti risultati EEG discordanti o inconcludenti. In questo caso, le tecniche PET e SPECT possono facilitare il posizionamento ideale degli elettrodi subdurali [27].

Le immagini devono sempre essere correlate con l’EEG e i dati clinici rilevanti, in particolare la semiologia delle crisi. In questo caso, è necessario conoscere l’ora esatta dell’iniezione del tracciante in relazione all’anomalia comportamentale osservata o alle anomalie nei risultati EEG, poiché i risultati scintigrafici dell’estensione del focus convulsivo possono aumentare a seconda dell’ora dell’iniezione. Gli studi ottali e interictali devono essere confrontati per consentire un esame ottimale del paziente. Gli studi ottali sono più adatti per la localizzazione dei focolai convulsivi [28].

Esistono due traccianti approvati per la tomografia computerizzata a emissione di fotoni singoli (SPECT) della perfusione cerebrale: il 99mTc-etilcisteinato dimero (ECD) e il 99mTc-esametil-propilenammina ossima (HMPAO). Entrambi i traccianti si basano sul principio della microsfera chimica: durante il passaggio capillare, gran parte del tracciante lipofilo viene assorbito attraverso la barriera emato-encefalica nel tessuto cerebrale, dove viene rapidamente metabolizzato in prodotti idrofili che poi rimangono in loco nel tessuto per ore. I traccianti vengono assorbiti nel cervello e fissati localmente entro 1-2 min dopo l’iniezione i.v. in modo approssimativamente proporzionale alla perfusione locale. L’immagine “congelata” della perfusione cerebrale può poi essere registrata con un sistema SPECT. La particolare cinetica consente quindi anche di misurare la perfusione cerebrale durante una crisi epilettica (SPECT ictale). A questo scopo, il tracciante viene somministrato durante la crisi e l’immagine SPECT viene scattata in un secondo momento dopo la crisi. Questa possibilità rappresenta un notevole vantaggio rispetto alla PET con 15O di acqua. In generale, la misurazione quantitativa della perfusione cerebrale con 15O-acqua è considerata il gold standard [29], mentre gli esami ictali con 15O-acqua PET non sono possibili per motivi logistici. Anche la FDG-PET non viene solitamente utilizzata per gli esami ictali, a causa delle sfide logistiche. Tuttavia, nel contesto dell’epilessia di stato o di una crisi epilettogena coincidente, gli aumenti della captazione possono verificarsi durante la fase di accumulo dopo l’iniezione di FDG. Di norma, tuttavia, l’esame dell’ictus è il dominio delle procedure SPECT.

Le immagini vengono valutate principalmente visivamente, ma la significatività può essere aumentata dalla quantificazione/semiquantificazione. Esistono varie possibilità di valutazione quantitativa o di confronto con i collettivi normativi (ad esempio, SPM, 3D-SSP). Con la compensazione dei set di dati di diverse acquisizioni (MR, SPECT), la significatività delle analisi basate sui voxel può essere aumentata in modo significativo (ad esempio, la sottrazione per gli esami ictali/interictali [SISCOM]) [30]. Quando si effettua un confronto con un collettivo normale, bisogna assicurarsi che questo sia comparabile per quanto riguarda il radiofarmaco, l’età e i parametri di acquisizione e ricostruzione. La Tabella 2 riassume le procedure standard di medicina nucleare e il rispettivo modello di assorbimento.

Oltre alle procedure cliniche di routine consolidate, in medicina nucleare sono disponibili anche procedure sperimentali o in fase di sviluppo (Tab. 3). Di solito si tratta di traccianti PET specifici che, a seconda del bersaglio, determinano un aumento o una diminuzione della captazione nel focus epilettogeno. L’11C-α-metil-L-triptofano sembra essere promettente a questo proposito, in quanto questo tracciante determina un aumento nella corteccia epilettogena a livello interictale e facilita la valutazione visiva [31].

Sommario

I progressi tecnologici nella moderna diagnostica per immagini consentono oggi di rilevare in modo affidabile le lesioni epilettogene strutturali nella maggior parte dei pazienti con epilessie refrattarie. A tal fine è fondamentale l’uso di protocolli adeguati e standardizzati per l’epilessia nella risonanza magnetica, che consentono la necessaria post-elaborazione delle immagini, se necessario. Per la diagnostica di localizzazione prechirurgica, sono disponibili diversi esami funzionali basati sulla risonanza magnetica e sulla medicina nucleare, che hanno un valore diverso a seconda della sindrome epilettica sottostante (Tab. 3). Nuovi sviluppi nella classificazione dei dati assistita da computer, nei metodi di apprendimento automatico, nello sviluppo di sostanze traccianti specifiche e nell’applicazione clinica della tecnologia di risonanza magnetica ad alto campo alle intensità di campo. >3 Tesla stanno portando a sviluppi sempre più rapidi nell’imaging dell’epilessia. L’obiettivo finale rimane il contributo al raggiungimento della libertà dalle crisi nel maggior numero possibile di pazienti, la migliore previsione possibile di successo della terapia chirurgica e/o farmacologica e l’acquisizione di conoscenze anatomiche e fisiopatologiche sulla “malattia a rete” dell’epilessia.

Messaggi da portare a casa

La diagnostica per immagini consente oggi di rilevare in modo affidabile le lesioni epilettogene strutturali nella maggior parte dei pazienti con epilessie refrattarie.
L’uso di protocolli adeguati e standardizzati per l’epilessia nella risonanza magnetica, che consentono la necessaria post-elaborazione delle immagini, se necessario, è fondamentale.
Per la diagnostica di localizzazione prechirurgica, sono disponibili diversi esami funzionali basati sulla risonanza magnetica e sulla medicina nucleare, che hanno un valore specifico per le diverse sindromi epilettiche.
La classificazione computerizzata dei dati, i metodi di apprendimento automatico, lo sviluppo di sostanze traccianti specifiche e l’applicazione clinica della tecnologia MR ad alto campo >3 Tesla stanno consentendo nuovi importanti progressi nell’imaging dell’epilessia.
Gli obiettivi principali rimangono il contributo al raggiungimento della libertà dalle crisi, la migliore previsione possibile del successo della terapia chirurgica e/o farmacologica e l’acquisizione di conoscenze anatomiche e fisiopatologiche sulla “malattia a rete” dell’epilessia.

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