Nuevos enfoques en la investigación y la práctica

Los nuevos avances en la clasificación de datos asistida por ordenador, los métodos de aprendizaje automático, el desarrollo de sustancias trazadoras específicas y la aplicación clínica de la tecnología de RM de alto campo a intensidades de campo <3 Tesla están dando lugar a avances cada vez más rápidos en la obtención de imágenes de la epilepsia: una visión general.

La evaluación por imagen de los pacientes tras una primera crisis sirve para

Evidencia de una causa tratable en una convulsión provocada en el contexto de otra enfermedad subyacente o causa de convulsión,
la detección de una lesión epileptógena estructural para la evaluación del pronóstico,
la planificación de la cirugía de la epilepsia farmacorresistente.

El método de elección es el examen por RM a una intensidad de campo de 3 Tesla con un protocolo dedicado a la epilepsia. En los síndromes epilépticos idiopáticos clínica y neurofisiológicamente claros (por ejemplo, la epilepsia de ausencia), se puede prescindir del diagnóstico por imagen.

Las técnicas de posprocesamiento y reformateo pueden ayudar al análisis visual de las imágenes, especialmente en el caso de hallazgos sutiles (malformaciones epileptógenas del desarrollo cortical). Los métodos de imagen funcional (PET, fMRI, mediciones de perfusión cerebral con SPECT o ASL) tienen un valor aditivo al análisis clínico de las convulsiones y la neurofisiología para el diagnóstico de localización y la planificación preoperatoria bajo el principio de “evidencia convergente” (Fig. 1).

La detección de una lesión epileptógena estructural tiene diferente importancia en las distintas fases de la exploración diagnóstica de la epilepsia (Visión general1). Una “lesión epileptógena estructural” se define como un cambio macroscópicamente detectable en el cerebro mediante TC o RM que tiene un efecto epileptógeno “per se” (como una malformación del desarrollo cortical) o puede tener un efecto epileptógeno secundario al provocar la hiperexcitabilidad de la zona cerebral circundante (como un cavernoma hemorrágico). Especialmente tras la aparición de un primer ataque epiléptico, los cambios en el cerebro que pueden ser la causa de un ataque epiléptico sintomático (como un meningioma o una trombosis de la vena sinusal) deben distinguirse, por tanto, de aquellos cambios que pueden ser la causa causal de la aparición de la epilepsia (como una cicatriz gliana permanente tras un derrame cerebral, una lesión cerebral traumática o una infección previa del cerebro). El diagnóstico por imagen de localización tras una primera crisis sigue, por tanto, el principio de “riesgo no equivale a causalidad”, es decir, no todo cambio estructural en el cerebro es necesariamente epileptógeno (por ejemplo, malformaciones venosas, quistes aracnoideos). Por el contrario, en los pacientes que desarrollan epilepsia tras un ataque epiléptico, dependiendo del síndrome epiléptico subyacente, también se registran cambios estructurales en el análisis visual en alrededor del 11-28% de los casos – en la epilepsia focal el porcentaje es significativamente mayor, superior al 50% [1,2]. En la epilepsia en la que las crisis no pueden suprimirse a pesar del tratamiento farmacológico (alrededor de un tercio de los casos), debe comprobarse si existe una lesión epileptógena estructural que requiera cirugía de la epilepsia.

Imágenes por RM

Las técnicas de diagnóstico por imagen para la detección de lesiones epileptógenas estructurales y para el diagnóstico de localización funcional no han dejado de ganar importancia en las últimas décadas, sobre todo en el diagnóstico prequirúrgico de la epilepsia [3]. Los avances tecnológicos en la adquisición de imágenes, el suministro generalizado de tomógrafos de resonancia magnética de campo medio (3 Tesla) y, más recientemente, la aprobación clínica de los tomógrafos de resonancia magnética de campo ultraalto (7 Tesla) han dado lugar a un aumento cada vez mayor del contenido informativo de los conjuntos de datos de imágenes. Los desarrollos de nuevo hardware de RM (bobinas multicanal y de superficie para la cabeza), las nuevas secuencias de RM (tab. 1) como la imagen ponderada por susceptibilidad (SWI), y las nuevas tecnologías experimentales de RM (EEG-fMRI simultánea) también contribuyen a esta [4,5]. Estas nuevas tecnologías, en combinación con protocolos de epilepsia optimizados siguiendo las recomendaciones de la Liga Internacional contra la Epilepsia (ILAE) [6–8], permiten mejorar la detección de lesiones epileptógenas estructurales en epilepsias refractarias hasta en un 80% de los casos [9,10]. La SWI, una técnica de secuencia de eco de gradiente tridimensional de alta resolución espacial y flujo compensado, permite visualizar microhemorragias, cavernomas y calcificaciones de la corteza. Las técnicas de imagen ponderadas por difusión y asistidas por perfusión (imágenes de perfusión asistidas por KM y mediciones sin contraste del flujo sanguíneo cerebral mediante el llamado “etiquetado de espín arterial”) pueden complementar el diagnóstico funcional de los estados de consciencia poco claros (coma poco claro, estado epiléptico no convulsivo, encefalitis) [11].

Paralelamente a los desarrollos de secuencias mencionados, los aspectos metodológicos en el postprocesamiento digital de imágenes desempeñan un papel importante. Gracias a los nuevos métodos de análisis, incluso los cambios estructurales sutiles que son difíciles de reconocer en el contexto de la displasia cortical focal (DCF) pueden hacerse reconocibles para el examinador experto. Los métodos de medición morfométrica también permiten determinar volumétricamente las atrofias regionales en comparación con los valores normales corregidos por edad y sexo, lo que puede tener importancia, por ejemplo, en el diagnóstico de lateralización de la epilepsia mesiotemporal. En particular, cabe destacar los métodos morfométricos de posprocesamiento para la detección semiautomática de las DGF, que pueden detectar desviaciones de la circunvolución en el relieve sinuoso cortical, cambios en el grosor cortical y su intensidad de señal, o una demarcación difusa entre la sustancia gris y blanca del cerebro en las secuencias ponderadas en T1 y FLAIR a partir de un análisis automático de las distribuciones de señal y su distribución espacial. El valor diagnóstico añadido de este método en combinación con el análisis visual de la imagen se ha confirmado en varios estudios y diferentes poblaciones [12,13]. La identificación de lesiones potencialmente epileptógenas en los estudios fue superior al 90% en una población de pacientes seleccionada. En las epilepsias refractarias del lóbulo temporal mesial también pueden detectarse cambios en la señal y el volumen del hipocampo en cerca del 90% de los casos [14]. A menudo los cambios se extienden también a zonas cerebrales vecinas (córtex entorrinal y amígdala), donde la evaluación visual puede resultar difícil. En un análisis retrospectivo de datos realizado en 24 centros de epilepsia de todo el mundo, se registraron diferencias morfométricas en el grosor cortical y diferencias de volumen subcortical en distintos tipos de epilepsia. Además de los cambios esperados en las estructuras mesiotemporales, también se encontraron desviaciones en áreas cerebrales sensoriomotoras, así como cambios más extensos tanto en las epilepsias del lóbulo temporal (TLE) izquierdas como en las derechas, lo que indica claras diferencias laterales en la arquitectura alterada de la red en esta enfermedad [15]. El análisis morfométrico de los cambios regionales de volumen y sus patrones (zonas atróficas e hipertróficas de la corteza) también puede apoyar la asignación a síndromes epilépticos específicos (TLE) y la delimitación de la zona epileptógena (FCD) [16–18] (Fig. 1).

Neuroimagen avanzada

La resonancia magnética funcional (RMf) relacionada con tareas es una técnica de imagen que puede representar activaciones en áreas cerebrales elocuentes (en forma de reacciones de respuesta hemodinámica cerebral a paradigmas específicos del lenguaje, la memoria y la motricidad). En el diagnóstico prequirúrgico de la epilepsia, el método se utiliza para lateralizar las funciones del habla y la memoria de forma no invasiva y para evaluar el riesgo de déficits postoperatorios [19]. Las imágenes con tensor de difusión (DTI) cuantifican el movimiento difusivo de las moléculas de agua en el tejido cerebral y proporcionan un equivalente morfológico en imagen del curso y la integridad de las conexiones prominentes de fibras nerviosas (como el tracto piramidal o los tractos longitudinales que conectan los lóbulos temporal, frontal, parietal y occipital). Se utiliza en la cirugía de la epilepsia orientada a la lesión (por ejemplo, la resección de cavernomas o de tumores cerebrales) o en la cirugía orientada a la epilepsia (por ejemplo, la amigdalohipocampectomía) para orientarse antes de la intervención con el fin de preservar de forma óptima la integridad funcional del cerebro. Ambos métodos se utilizan para ayudar en la toma de decisiones para la aplicación de otros procedimientos de monitorización intraoperatoria. Enfoques alternativos más recientes utilizan las fluctuaciones endógenas de baja frecuencia de la señal de IRMf entre áreas cerebrales acopladas en estado de reposo (“IRMf en estado de reposo”) para poder realizar diagnósticos de localización funcional de las funciones cognitivas incluso en pacientes limitados en su cooperación o en niños. Mientras tanto, los métodos de análisis e interpretación de imágenes, que funcionan con métodos de inteligencia artificial, también se utilizan para el reconocimiento de patrones [20].

Los procedimientos de RMf más complejos desde el punto de vista logístico y técnico, como el registro interictal simultáneo del EEG y la señal BOLD (EEG-RMf), pueden mejorar la identificación de la zona epileptógena para la planificación de derivaciones invasivas o cirugía de la epilepsia, especialmente en combinación con la localización de la fuente del EEG ( Imágenes de la Fuente Eléctrica) (Fig. 2) [21]. Además de la medición indirecta por RM de la actividad neuronal, ahora también se están realizando los primeros ensayos clínicos para representar directamente las interacciones entre los campos eléctricos en el cerebro y las influencias resultantes sobre el campo magnético en la RM. La denominada “imagen de corriente neuronal” en combinación con métodos de localización de fuentes de EEG también pudo demostrar una detección optimizada de la zona epileptógena e identificar a pacientes con ausencia sostenida de convulsiones tras la cirugía en una pequeña serie de casos [22]. El método se basa en la medición directa de los efectos de campo asociados a la presencia y propagación de impulsos electromagnéticos en el cerebro, que, debido a su baja intensidad, antes sólo podían medirse mediante EEG o MEG (Fig. 2).

Mientras que los métodos anteriores se utilizan principalmente en el diagnóstico prequirúrgico de la epilepsia, los métodos para detectar cambios regionales en el flujo sanguíneo cerebral se emplean en la obtención de imágenes de emergencia. Las mediciones dinámicas de la perfusión cerebral con contraste pueden utilizarse para medir cambios patológicos en el flujo sanguíneo indicativos de actividad convulsiva subclínica persistente (estado epiléptico no convulsivo) o disfunción postictal [23]. Los patrones de dichos cambios en la perfusión también pueden facilitar la diferenciación clínica del ictus o la migraña con aura [24]. Debe tenerse en cuenta que estos exámenes sólo pueden captar una instantánea del estado funcional envejecido (“imágenes instantáneas”). En función del respectivo estado de actividad del cerebro, pueden obtenerse, por tanto, resultados falsos negativos [25]. A diferencia de los métodos de perfusión asistida por medio de contraste, el “marcaje de espín arterial” (ASL) mide directamente la magnetización de los protones en la sangre que fluye hacia el cerebro sin medio de contraste. Este método también se ha utilizado con éxito para la localización de la zona epileptógena y se correlacionó en >80% de los casos con zonas hipometabólicas del cerebro en pacientes con epilepsias refractarias negativas a la RM [26].

Procedimientos de diagnóstico de medicina nuclear

Además de los procedimientos tomográficos por RM ya descritos, existen procedimientos complementarios en medicina nuclear para el esclarecimiento de estos pacientes, especialmente si no se detectan lesiones estructurales en la RM. Por otro lado, pueden estar presentes múltiples lesiones estructurales, siendo sólo una o dos epileptógenas; ésta es otra indicación para los procedimientos de medicina nuclear. Además, se indica si existen hallazgos discordantes o no concluyentes en el EEG. En este caso, las técnicas PET y SPECT pueden facilitar la colocación ideal de los electrodos subdurales [27].

Las imágenes deben correlacionarse siempre con los datos EEG y clínicos pertinentes, especialmente la semiología de las convulsiones. Aquí debe conocerse el momento exacto de la inyección del trazador en relación con la anomalía conductual observada o las anomalías en los hallazgos del EEG, ya que los hallazgos gammagráficos de la extensión del foco convulsivo pueden aumentar en función del momento de la inyección. Los estudios ictales e interictales deben compararse entre sí para permitir un examen óptimo del paciente. Los estudios ictales son los más adecuados para la localización de focos convulsivos [28].

Existen dos trazadores aprobados para la tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT) de la perfusión cerebral: el dímero de 99mTc-etilcisteinato (ECD) y la oxima de 99mTc-hexametil-propilenoamina (HMPAO). Ambos trazadores se basan en el principio de la microesfera química: durante el paso capilar, una gran parte del trazador lipofílico se absorbe a través de la barrera hematoencefálica hasta el tejido cerebral, donde se metaboliza rápidamente en productos hidrofílicos que luego permanecen in situ en el tejido durante horas. Los trazadores se absorben en el cerebro y se fijan localmente en un plazo de 1-2 min tras la inyección i.v. aproximadamente proporcional a la perfusión local. La imagen “congelada” de la perfusión cerebral puede registrarse entonces con un sistema SPECT. Así pues, su cinética especial también permite medir la perfusión cerebral durante un ataque epiléptico (SPECT ictal). Para ello, el trazador se administra durante la convulsión y la SPECT se toma más tarde, tras la convulsión. Esta posibilidad representa una ventaja considerable sobre el PET de 15O-agua. En general, la medición cuantitativa de la perfusión del cerebro con 15O-agua se considera el patrón oro [29], mientras que los exámenes ictal con 15O-agua PET no son posibles por razones logísticas. La FDG-PET tampoco suele utilizarse para los exámenes ictal debido a problemas logísticos. Sin embargo, en el contexto de un estado epiléptico o un ataque epileptógeno coincidente, pueden producirse aumentos de la captación durante la fase de acumulación tras la inyección de FDG. Sin embargo, por regla general, el examen ictal es el dominio de los procedimientos SPECT.

Las imágenes se evalúan principalmente de forma visual, pero la importancia puede aumentarse mediante la cuantificación/semicuantificación. Existen varias posibilidades de evaluación cuantitativa o de comparación con colectivos normativos (por ejemplo, SPM, 3D-SSP). Al compensar los conjuntos de datos de varias adquisiciones (RM, SPECT), se puede aumentar significativamente la importancia de los análisis basados en vóxeles (por ejemplo, la sustracción para los exámenes ictal/interictal [SISCOM]) [30]. Cuando se compara con un colectivo normal, hay que asegurarse de que es comparable en cuanto al radiofármaco, la edad y los parámetros de adquisición y reconstrucción. La tabla 2 resume los procedimientos estándar de medicina nuclear junto con el patrón de captación respectivo.

Además de los procedimientos clínicos de rutina establecidos, en medicina nuclear también existen procedimientos experimentales o están en fase de desarrollo (Tab. 3). Suelen ser trazadores PET específicos que, según el objetivo, provocan un aumento o una disminución de la captación en el foco epileptógeno. En este contexto, el 11C-α-metil-L-triptófano parece prometedor, ya que este trazador provoca un aumento en la corteza epileptógena interictálica y facilita la evaluación visual [31].

Resumen

Los avances tecnológicos en el diagnóstico por imagen moderno permiten ahora la detección fiable de lesiones epileptógenas estructurales en la mayoría de los pacientes con epilepsias refractarias. Para ello es crucial el uso de protocolos de epilepsia adecuados y estandarizados en la IRM, que permitan el posprocesamiento de imágenes necesario en caso necesario. Para el diagnóstico de localización prequirúrgico se dispone de diferentes exámenes funcionales basados en la RM y en la medicina nuclear, que tienen un valor diferente en función del síndrome epiléptico subyacente (Tab. 3). Nuevos avances en la clasificación de datos asistida por ordenador, métodos de aprendizaje automático, desarrollo de sustancias trazadoras específicas y aplicación clínica de la tecnología de RM de alto campo a intensidades de campo >3 Tesla están dando lugar a avances cada vez más rápidos en la obtención de imágenes de la epilepsia. El objetivo final sigue siendo la contribución a la consecución de la ausencia de crisis en el mayor número posible de pacientes, la mejor predicción posible del éxito de la terapia quirúrgica y/o farmacológica y la obtención de conocimientos guiados anatómica y fisiopatológicamente sobre la “enfermedad en red” de la epilepsia.

Mensajes para llevarse a casa

En la actualidad, el diagnóstico por imagen permite la detección fiable de lesiones epileptógenas estructurales en la mayoría de los pacientes con epilepsias refractarias.
El uso de protocolos de epilepsia adecuados y estandarizados en la IRM, que permitan el posprocesamiento de imágenes necesario en caso necesario, es crucial.
Para el diagnóstico prequirúrgico de localización, se dispone de diferentes exámenes funcionales basados en la RM y en la medicina nuclear, que tienen un valor específico para los diferentes síndromes epilépticos.
La clasificación de datos asistida por ordenador, los métodos de aprendizaje automático, el desarrollo de sustancias trazadoras específicas y la aplicación clínica de la tecnología de RM de alto campo >3 Tesla están permitiendo nuevos e importantes avances en la obtención de imágenes de la epilepsia.
Los objetivos principales siguen siendo la contribución a la consecución de la ausencia de convulsiones, la mejor predicción posible del éxito de la terapia quirúrgica y/o farmacológica y la obtención de conocimientos guiados anatómica y fisiopatológicamente sobre la “enfermedad en red” de la epilepsia.

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