Pancreatite? Pensi alla Loperamide!

Le segnalazioni sull’abuso di loperamide a scopo di euforia o come sostituto del metadone sono aumentate di recente. L’abuso può portare a una disregolazione delle cellule del muscolo cardiaco, che spesso si manifesta con aritmie ventricolari. A causa del μ-agonismo della loperamide, si sospetta anche che dosi sovraterapeutiche possano indurre una disfunzione dello sfintere di Oddi e una predisposizione alla pancreatite.

L’abuso di loperamide riflette la progressione dell’epidemia di oppioidi negli Stati Uniti, più comunemente manifestata da complicazioni cardiache. È stato dimostrato che alcuni oppiacei aumentano la pressione basale dello sfintere di Oddi e la manometria dello sfintere di Oddi pancreatico anormale è un fattore di rischio per la pancreatite acuta ricorrente. La pancreatite lieve di solito guarisce spontaneamente, mentre quella grave è caratterizzata da insufficienza organica e spesso richiede il ricovero in un’unità di terapia intensiva.

Un uomo di 32 anni con dolore addominale acuto, affaticamento e debolezza e un’ampia anamnesi di ulcerazione gastroduodenale e dolore addominale fluttuante da quattro mesi, si è presentato all’équipe del dottor Christopher A. Bouvette, Dipartimento di Medicina, University of Oklahoma College of Medicine, Oklahoma City [1]. Sei anni prima, il paziente aveva subito diverse laparotomie d’emergenza e un’antrectomia con una gastrogiunostomia Roux-en-Y a causa di ulcerazioni duodenali penetranti associate all’uso di farmaci antinfiammatori non steroidei. Il paziente ha dichiarato di non aver subito alcun trauma addominale o strumentazione recente. L’unico farmaco attivo era l’omeprazolo e il paracetamolo come richiesto. Ha anche negato il consumo di alcol, tabacco o droghe illegali.

All’arrivo, il paziente era astemio e aveva una pressione sanguigna normale, con una frequenza cardiaca compresa tra 45 e 55 battiti al minuto, scrivono gli autori. Un elettrocardiogramma ha rivelato episodi transitori di bradicardia asintomatica con un intervallo QT corretto di 577 millisecondi. L’esame fisico ha rivelato una cicatrice post-operatoria lungo la linea mediana dell’addome. La palpazione dell’epigastrio è stata associata a una notevole tensione senza rimbalzo.

Si è sviluppata una perdita del dotto pancreatico di alto grado

Al momento del ricovero, i valori di laboratorio erano significativi per leucociti (19 ×¹⁰⁹ cellule/l), emoglobina (7 g/dl), piastrine (700 ×¹⁰⁹ cellule/l), sodio (135 mmol/l), creatinina (0,77 mg/dl), bilirubina totale (0,3 mg/dl) e trigliceridi (110 mg/dl), tra gli altri. Un esame delle urine per il controllo delle droghe ha dato un risultato negativo. La tomografia computerizzata dell’addome e della pelvi ha rivelato una grave costipazione, una pancreatite acuta, raccolte di liquido localizzate a livello peripancreatico/perigastrico/retroperitoneale sinistro e una grave compressione della vena splenica con splenomegalia (Fig. 1).

Il paziente ha ricevuto fluidi endovenosi di supporto e analgesia oppioide per trattare la pancreatite. La somministrazione di piperacillina-tazobactam è stata dovuta alle raccolte di liquido addominale localizzate, alla leucocitosi e al sospetto di un’infezione intra-addominale. L’estensione delle raccolte di liquido addominale e lo sviluppo di un marcato versamento pleurico sinistro hanno sollevato la preoccupazione di una possibile perdita pancreatica. L’analisi del liquido pleurico ha rivelato livelli elevati di amilasi e lipasi, che hanno confermato questa situazione.

L’instabilità emodinamica del paziente ha indotto i medici a trasferirlo nel reparto di terapia intensiva, dove è stato riscontrato uno shock settico associato alla batteriemia da Escherichia coli. Dopo la stabilizzazione, è stata utilizzata la pancreatografia retrograda endoscopica per escludere calcoli/impaccature. Invece, è stata riscontrata una perdita del dotto pancreatico di alto grado a livello della giunzione corpo-coda, per la quale è stato inserito uno stent 7-French lungo 11 cm nel dotto pancreatico ventrale (Fig. 2).

150 compresse di loperamide al giorno

Dopo la pancreatografia retrograda endoscopica, le condizioni cliniche del paziente sono migliorate. Il pannello della pancreatite autoimmune (IgG4) e il pannello genetico (CFTR, SPINK1, PRSS1 e CTRC) sono stati presentati ed erano nella norma.

Solo nel corso di un ulteriore interrogatorio medico, il paziente ha finalmente ammesso di aver assunto fino a 150 compresse di loperamide 2 mg al giorno negli ultimi sei mesi. È stato suggerito che queste dosi prolungate e sovraterapeutiche di loperamide possano aver causato una disfunzione dello sfintere di Oddi e la conseguente pancreatite. Dopo che le sue condizioni si sono stabilizzate, il paziente è stato dimesso da un centro di riabilitazione per tossicodipendenza.

La loperamide è un agonista del recettore μ-opioide gastrointestinale. A una dose di 16 mg (dose massima giornaliera) o inferiore, viene eliminato attivamente dal sistema nervoso centrale (SNC) mediante un meccanismo dipendente dal trasportatore di membrana P-glicoproteina (P-gp). Il metabolita principale, la desmetil-loperamide, è interessante perché in concentrazioni elevate agisce sia come substrato della P-gp che come inibitore. Questo avviene in genere con dosi da 70 a 200 mg al giorno, scrivono il dottor Bouvette e i suoi colleghi. L’inibizione della P-gp consente l’accumulo di loperamide nel sistema nervoso centrale. È qui che si annida il potenziale di abuso.

Gli oppioidi alterano la biomeccanica dello sfintere di Oddi. In assenza di una causa alternativa plausibile, gli autori suggeriscono che l’uso a lungo termine di loperamide in dosi sovraterapeutiche può aver causato una disfunzione dello sfintere di Oddi e una pancreatite associata. “In considerazione degli effetti variabili specifici degli oppioidi sullo sfintere di Oddi, non è possibile per noi dimostrare una relazione causale”, spiegano gli autori. Inoltre, i medici dovrebbero essere più sospettosi dell’abuso di loperamide nei pazienti con un quadro clinico di abuso di oppioidi, segni di disregolazione ventricolare e ora forse di pancreatite.

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