"Pensare fuori dagli schemi

Le malattie rare in Svizzera sono definite da una prevalenza inferiore a 1:2000**. Ci sono oltre 1000 malattie rare della pelle riconosciute in dermatologia. La rete “RareSkinCH” collega i centri di riferimento e le organizzazioni di pazienti, al fine di migliorare la situazione dell’assistenza alle persone affette da malattie rare della pelle.

La rete “RareSkinCH” è una commissione del SGDV e fa parte di “Kosek”, il centro di coordinamento nazionale per le malattie rare [1]. “RareSkinCH” promuove la collaborazione tra ospedali, operatori sanitari e organizzazioni di pazienti [2]. L’obiettivo è ottimizzare la gestione complessiva dei pazienti con malattie rare della pelle. La rete si impegna a raggiungere i seguenti obiettivi:

diagnosi corretta e precoce,
Accesso a test diagnostici appropriati,
assistenza medica in centri con ampie competenze,
Accesso a nuove terapie, alla riabilitazione e all’assistenza di supporto e psicosociale.

I gruppi più importanti di malattie rare della pelle comprendono Ittiosi, cheratoderma palmoplantare, displasia ectodermica, epidermolisi bollosa, anomalie pigmentarie (ad esempio, albinismo), anomalie vascolari (ad esempio, linfedema), nevi congeniti, malattie del tessuto connettivo, malattie tumorali rare (ad esempio, linfomi cutanei), alcune malattie autoimmuni, alcune sindromi autoinfiammatorie e reazioni cutanee tossico-immunologiche gravi [2].

** UFSP: Concetto nazionale per le malattie rare. www.bag.admin.ch/bag/de/home/strategie-und-politik/ politische-auftraege-und-aktionsplaene/nationales-konzeptseltene-krankheiten.htm, (ultimo accesso 05.06.2024).

Esempi dalla pratica clinica quotidiana

Il gruppo dei disturbi della cheratinizzazione è molto eterogeneo e può essere suddiviso in circa 100 malattie. Queste includono le cheratosi palmoplantari, le ittiosi e le cheratosi che, a differenza delle cheratosi palmoplantari, non sono limitate esclusivamente alla pelle inguinale dei palmi e delle piante dei piedi e possono presentarsi come ipercheratosi o discheratosi. Anche l’eritrocheratoderma, caratterizzato da focolai eritematosi e squamosi, è un disturbo della cheratinizzazione [3].

Paziente di 32 anni con cheratosi palmoplantare epidermolitica ereditaria: la paziente si è presentata al policlinico con placche ipercheratotiche dolorose e ragadi sui palmi delle mani e sulle suole [6]. L’anamnesi familiare era positiva. Nella regione palmoplantare, c’erano ipercheratosi striate, da giallastre a brunastre, nelle aree esposte alla pressione. I test genetici hanno rivelato una variante patogena eterozigote precedentemente non descritta nell’esone 4 della desmogleina-1 (DSG1) [c.349C>T, p.(Arg117*)]. L’istopatologia ha rivelato un’orto-ipercheratosi e un’acantosi irregolare con un pronunciato stratum granulosum e acantolisi. La microscopia elettronica ha mostrato cheratinociti basali chiaramente allungati e numerosi tonofilamenti. DSG1 è espresso principalmente negli strati soprabasali dell’epidermide e della mucosa ed è essenziale per l’adesione intercellulare dei desmosomi. Mutazioni isolate in DSG1 portano all’acantolisi con conseguente ipercheratosi sui palmi delle mani e sulle piante dei piedi, in particolare nelle aree soggette a stress meccanico. Le opzioni di trattamento consistono nella cheratolisi non meccanica e nella riduzione della pressione. I retinoidi sistemici devono essere usati con cautela nelle cheratosi palmoplantari epidermolitiche, poiché i sintomi possono peggiorare durante il trattamento.

Fatti importanti sulle dermatosi rare

Le dermatosi rare mono- e poligeniche rappresentano un gruppo significativo di malattie con oltre 1000 entità [8]. Negli ultimi due decenni, la loro ricerca è diventata un focus importante in dermatologia [9].

[10,11]Oltre il 70% delle malattie rare sono causate da difetti di un singolo gene.

[8,11]Esiste un numero crescente di registri e reti in cui vengono raccolti i dati dei pazienti con malattie rare. A livello europeo, questi includono il progetto Biomed2 Geneskin dell’UE, Orphanet e l’ERN Skin (European Reference Network on Rare and Undiagnosed Skin Disorders).

Le genodermatosi causate da mutazioni non-senso possono ora essere trattate con agenti che inducono la lettura, come gli aminoglicosidi [9]. Al contrario, le genodermatosi associate alle varianti gain-of-function possono essere trattate bloccando le vie di segnalazione attivate [8].

Le mucinosi sono un altro gruppo eterogeneo di malattie rare. Si tratta di dermatosi da deposito la cui caratteristica comune è l’aumento patologico della mucina, una miscela gelatinosa di glicosaminoglicani acidi, nel tessuto connettivo. La consistenza gelatinosa deriva dalla speciale proprietà dei glicosaminoglicani acidi di legare più di 1000 volte il proprio peso in acqua. [4,5]Le cinque principali mucinosi sono il mixedema generalizzato, il mixedema pretibiale, il lichen myxoedematosus, la mucinosi eritematosa reticolare e lo scleredema.

Paziente di 52 anni con scleromixedema (sindrome di Arndt-Gottron): Il paziente si è presentato in ambulatorio a causa di papule disseminate che erano presenti da un anno [7]. Il precedente trattamento con acitretina non aveva mostrato alcun miglioramento dei risultati. Non erano note malattie croniche. I sintomi B non erano presenti. Il paziente ha riferito un abuso di nicotina di 30 anni di pacchetti. Clinicamente, sono state osservate masse di papule lenticolari con aspetto ceroso sul collo, sui lati estensori delle braccia e sui dorsi delle mani, nonché sui lati estensori delle dita. Istologicamente, sono stati osservati accumuli interstiziali di mucina circondati da fibroblasti nel derma superiore e profondo. Sono stati riscontrati sottili infiltrati linfocitari perivascolari. Ulteriori esami diagnostici hanno rivelato una gammopatia monoclonale IgG di tipo Lambda. Da un punto di vista ematologico, inizialmente non c’era bisogno di intervenire in questo senso. La radiografia del torace e l’ecografia dell’addome non hanno mostrato anomalie. È stata iniziata una terapia sistemica con isotretinoina 20 mg per 6 mesi. Durante il trattamento, i risultati locali sono progrediti con cambiamenti cutanei crescenti nell’area del tronco e, nel frattempo, si è manifestato anche il coinvolgimento della glabella e delle sopracciglia. Si è quindi deciso di trattare il paziente con immunoglobuline per via endovenosa al dosaggio di 2 g/kg di peso corporeo, distribuito in 3 giorni. Dopo un solo ciclo di trattamento, i cambiamenti della pelle hanno iniziato a regredire. Lo scleromixedema di Arndt-Gottron è una mucinosi cutanea caratterizzata da papule sclerodermoidi e di solito è associata a una gammopatia monoclonale. Le complicazioni possono includere danni al sistema cardiovascolare, al tratto gastrointestinale, ai polmoni, ai reni e al sistema nervoso centrale.

Letteratura:

Coordinamento Nazionale delle Malattie Rare (Kosek), www.kosekschweiz.ch, (ultimo accesso 03/06/2024)
“Malattie rare della pelle”, www.derma.swiss/patienten/seltene-hautkrankheiten, (ultimo accesso 03/06/2024)
“Cheratosi palmoplantare di tipo Vörner: indagini cliniche e genetiche formali”, https://archiv.ub.uni-marburg.de/diss/z2000/0196/pdf/dhb.pdf,(ultimo accesso 03/06/2024)
Hoffmann JHO, Enk AH: Scleromixoedema. JDDG 2020; 18(12): 1449-1468. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.1111/ddg.14319_g
Calonje E, et al: Malattie degenerative e metaboliche. In: Calo nje E: Patologia della pelle di McKees. 5 ed: Elsevier, 2020: 621-622.
Koschitzki K-T, et al. Cheratosi palmoplantare epidermolitica ereditaria (PPK) dovuta a una mutazione della desmogleina-1, P077. JDDG 2024; 22, Numero S1: 1-40.
Mann C, Butsch F, Staubach-Renz P: Terapia di successo dello scleromiedema con immunoglobuline per via endovenosa, P074. JDDG 2024; 22, Numero S1: 1-40.
Hohl D: Cosa lega le malattie rare della pelle alla nostra pratica quotidiana? Swiss Medical Forum 2023; 23(12): 978-979.
Relatore E. Che cosa hanno in comune il raro e il comune? Br J Dermatol 2022; 187(3): 279-280.
Ferreira CR: Il peso delle malattie rare. Am J Med Genet A 2019; 179(6): 885-892.
Neuanfang Wakap S, et al: Stima della prevalenza cumulativa delle malattie rare: analisi del database Orphanet. European Journal of Human Genetics 2020; 28(2): 165-173.