All’inizio di dicembre, medici di fama mondiale si sono riuniti a San Diego (USA) per il congresso più importante e completo di oncologia ematologica. Più di 20.000 visitatori hanno partecipato al congresso e hanno scambiato opinioni sulle ultime scoperte della ricerca e sulle innovazioni più importanti nella fisiopatologia, nella diagnostica e nella terapia.
In linea di principio, il trapianto di cellule staminali ematopoietiche allogeniche ha il potenziale di curare la malattia a cellule falciformi (SCD). La sopravvivenza libera da eventi (EFS) nei bambini con SCD è >del 90% dopo un trapianto di midollo osseo (BMT) da un donatore fratello abbinato mieloablativo (MSD). Purtroppo, <15% dei pazienti con SCD ha una DMS e il condizionamento mieloablativo può essere proibitivo negli adulti con SCD. Il BMT HLA-aploidentico con intensità ridotta e ciclofosfamide post-trapianto (PTCy) ha dimostrato in piccoli studi di espandere il pool di donatori con risultati incoraggianti. Tuttavia, ci sono ancora preoccupazioni riguardo al fallimento del trapianto e alla malattia del trapianto contro l’ospite (GVHD). Uno studio clinico prospettico di fase II, multicentrico, a braccio unico, di BMT aploidentico con PTCy è stato condotto dal Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network (BMT CTN) per valutare la sopravvivenza a due anni negli adulti con SCD grave [1]. I pazienti con SCD di età compresa tra i 15 e i 45,99 anni con ictus precedente, ACS ricorrente o dolore, regime trasfusionale cronico o una velocità del getto rigurgitante tricuspidale (TRJV) ≥2,7 m/sec erano eleggibili. I partecipanti dovevano avere un parente di primo grado HLA-aploidentico come donatore, disposto e in grado di donare il midollo osseo. L’obiettivo primario era la sopravvivenza (senza fallimento primario o secondario dell’innesto o seconda infusione di cellule staminali) due anni dopo il BMT aploidentico. Gli obiettivi secondari includevano la determinazione dell’impatto sulle manifestazioni cliniche e di laboratorio della SCD e su altri esiti del trapianto.
Si sono registrati 54 partecipanti idonei da 19 località; 42 (78%) sono stati trapiantati. Dei partecipanti iscritti, il 59,3% sono maschi, il 92,6% sono neri e il 3,7% sono ispanici. Dieci partecipanti hanno iniziato con l’HU ma non hanno proseguito con il BMT, e due hanno iniziato né con l’HU né con il BMT. I motivi includevano problemi con il donatore, ritiro del consenso, copertura assicurativa, decesso e altri motivi. 38/42 (90%) partecipanti hanno completato lo studio come previsto. L’87% dei partecipanti aveva una malattia dell’emoglobina SS, il 74,1% aveva un punteggio Lansky/Karnofsky di 90-100 al basale, e il 75,9% aveva un punteggio di corrispondenza HLA di 4/8. Le indicazioni più comuni per il trapianto erano episodi di dolore vaso-occlusivo ricorrente (38,9%), sindrome toracica acuta (16,8%) e ictus aperto (16,7%). Solo 13 (31%) partecipanti hanno raggiunto il dosaggio previsto di 30 mg/kg/giorno per il precondizionamento con HU.
Il tasso di sopravvivenza stimato a 2 anni è dell’88%; tutti gli eventi qualificanti, tranne uno, si sono verificati entro 12 mesi. La sopravvivenza globale (OS) a 2 anni dopo l’HU è stata del 93,0% e l’OS a 2 anni dopo il trapianto è stata del 95,0%. 2 (4,8%) partecipanti hanno avuto un fallimento primario dell’innesto e 1 (2,4%) un fallimento secondario dell’innesto. Ci sono stati due decessi nel primo anno dopo il BMT (1 insufficienza d’organo; 1ARDS) e nessuno nel secondo anno; 33 (78,6%) partecipanti hanno riferito almeno una riammissione dopo il BMT, principalmente a causa di un’infezione batterica o di una riattivazione virale.
I risultati mostrano un trapianto da donatore permanente dopo due anni con una bassa mortalità. L’EFS e la OS a 2 anni sono paragonabili ai risultati riportati dopo la MSD-BMT mieloablativa. Questi risultati supportano il BMT aploidentico con PTCy come terapia curativa adatta e tollerabile per gli adulti con SCD e grave tossicità a livello degli organi finali, come ictus e ipertensione polmonare, una popolazione normalmente esclusa dalla partecipazione alle sperimentazioni di terapia genica mieloablativa e di editing genico.
ERG come predittore di malignità ematologica
La conoscenza delle cause ereditarie e sporadiche delle neoplasie ematologiche (HM) e dell’insufficienza midollare (BMF) è ancora incompleta e impedisce una diagnosi, un monitoraggio della malattia e un trattamento ottimali. Ora l’ERG è stato scoperto come nuovo gene di predisposizione per la BMF e la HM [2]. ERG è un oncogene noto che in genere porta a una sovraespressione ERGdisregolata nei tumori del sangue e solidi attraverso fusioni geniche. È stata identificata una variante germinale del dominio ERG ETS p.Y373C, che si è segregata in una madre che ha sviluppato una LAM (27 anni) e poi una SMD correlata alla terapia (35 anni), nonché nei suoi due figli con trombocitopenia. Tutti e tre hanno mostrato una perdita di eterozigosi copia-neutra di tutto o parte del cromosoma 21q, compreso il locus ERG, e il figlio maggiore ha avuto almeno due eventi di salvataggio genetico somatico (SGR). La possibilità di varianticausali di RUNX1è stata esclusa in quanto il più piccolo evento somatico cnLOH iniziava all’interno del gene RUNX1, ma non comprendeva il dominio RUNT, dove si trova la maggior parte delle varianti missense patogene. L’ERG è fondamentale per l’emopoiesi definitiva, la funzione delle cellule staminali ematopoietiche adulte (HSC) e il mantenimento delle piastrine. Una variante germinale eterozigote identica (p.Y343C) nel gene omologo successivo di ERG, FLI1, causa un disturbo emorragico delle piastrine di tipo 21 (BDPLT21, OMIM #617443).
Attraverso una collaborazione globale, sono state identificate 15 varianti eterozigoti nel gene ERG, tra cui 13 varianti missense e due troncanti in 17 individui con citopenia e/o HM (principalmente mieloide) o linfedema. L’esordio dei sintomi ematologici variava dalla nascita a 38 anni per le varianti con domini ETS troncati e ristretti. Di queste 15 varianti, 12 sono state confermate nella linea germinale, 2 delle quali de novo. Sono state osservate solo quattro trasmissioni meiotiche. Nessuna delle varianti missense nel dominio ETS altamente conservato di ERG, che media il legame al DNA, le interazioni proteina-proteina e la localizzazione nucleare, è presente in gnomAD.
Sono state caratterizzate funzionalmente 19 varianti ERG, 12 potenzialmente patogene, una variante nota patogena nel topo e 3 controlli della popolazione. È stato dimostrato che la maggior parte delle varianti missense del dominio ETS hanno proprietà di perdita di funzione (LOF) che interferiscono con la transattivazione trascrizionale, il legame al DNA e/o la localizzazione nucleare in vitro. I solidi dati preliminari provenienti da modelli ex vivo di sovraespressione di ERGin cellule epatiche fetali di topo in coltura tissutale (indipendenti dalle citochine), da un saggio di trapianto di topo e da precedenti modelli di topi mutanti ERG germinali, mostrano in modo coerente che le varianti missenso del dominio ETS sono LOF rispetto a ERG di tipo selvatico e ai controlli benigni.
Nel complesso, questi dati forniscono studi funzionali clinici, in vitro ed ex vivo che implicano le varianti LOF nella predisposizione alle malattie ematologiche. Le mutazioniLOF ERGsi verificano anche nei casi sporadici di HM.
Prevenzione del sovraccarico di ferro nelle SMD
Il sovraccarico di ferro (IO) nelle sindromi mielodisplastiche (MDS) contribuisce al deterioramento della nicchia osteo-ematopoietica (OHN), dove i progenitori ematopoietici e osteogenici interagiscono per regolare l’ematopoiesi e il metabolismo osseo. L’eccesso di ferro aggrava l’ematopoiesi inefficace, l’infiammazione e la perdita ossea attraverso gli effetti diretti sulle cellule progenitrici ematopoietiche e osteogeniche residenti. La terapia di chelazione del ferro (TIC) è associata a un miglioramento della sopravvivenza libera da eventi nei pazienti affetti da MDS, ma non affronta la causa sottostante dell’IO e rappresenta un onere per i pazienti a causa della tollerabilità e del costo.
KER-050 è una trappola di ligando modificata del recettore dell’attivina di tipo IIA, in fase di sperimentazione, progettata per inibire ligandi selezionati della superfamiglia TGF-β e per promuovere la differenziazione e la maturazione dei progenitori eritroidi e megacariocitici. KER-050 ha il potenziale di ridurre la dipendenza dalle trasfusioni di globuli rossi e di aumentare l’utilizzo del ferro attraverso l’eritropoiesi, attenuando potenzialmente l’IO alla fonte.
Come precedentemente riportato in uno studio di Fase II in corso, il trattamento nei partecipanti con MDS a basso rischio (LR) ha portato a tassi del 51,4% per il Miglioramento Ematologico-Eritroideo (HI-E) modificato IWG 2006 e del 42,3% per l’Indipendenza Trasfusionale (TI), con una diminuzione mediana della ferritina (322 ng/ml alla settimana 24) nei responder HI-E e/o TI. Il trattamento con KER-050 ha mostrato anche effetti sulle cellule progenitrici osteogeniche, compresa la prevenzione della perdita ossea in un modello di topo MDS e l’aumento dose-dipendente della fosfatasi alcalina specifica per l’osso (BSAP), un marcatore della formazione ossea osservato nelle donne sane in postmenopausa. Pertanto, il KER-050 ha il potenziale per affrontare la patogenesi multiforme delle SMD, compresa l’IO. Nuovi dati mostrano i benefici del miglioramento dell’IO nella SMD [3].
I livelli basali di ferritina dei partecipanti erano generalmente elevati, mentre i livelli di emoglobina corpuscolare media e di emoglobina reticolocitaria erano nella norma. Dopo il trattamento con KER-050, è stata osservata una diminuzione sostenuta della ferritina sierica nei partecipanti con livelli basali di ≥1000 ng/ml, che probabilmente è dovuta in parte alla riduzione del carico trasfusionale nei responder. L’aumento simultaneo del recettore solubile della transferrina (sTfR) indica che anche l’aumento dell’eritropoiesi può aver contribuito a questo fenomeno.
Le diminuzioni medie della ferritina osservate nei partecipanti non trasfusi (NT) (-228 ng/ml alla settimana 24) suggeriscono che KER-050 può influire sull’omeostasi del ferro attraverso meccanismi diversi dalla riduzione delle trasfusioni. In un partecipante NT che riceveva l’ICT, la ferritina basale è diminuita da 1632 ng/ml a <500 ng/ml nel corso di 32 settimane, portando all’interruzione dell’ICT e accompagnata da un aumento dell’emoglobina (Hgb) da 9,2 g/dl al basale a 11,3 g/dl nello stesso periodo. In un altro partecipante NT che non ha ricevuto l’ICT, la ferritina è diminuita da 1094 ng/ml al basale a 884 ng/ml e 583 ng/ml alle settimane 24 e 68, rispettivamente, mentre l’Hgb è aumentata gradualmente da 9,94 g/dL al basale a 10,7 e 12,2 g/dL alle settimane 24 e 68.
Il trattamento con KER-050 è stato associato anche a un aumento della BSAP, una nuova scoperta in questa popolazione di MDS che è coerente con le osservazioni precedenti negli studi preclinici e negli studi su volontari sani. Nonostante una certa eterogeneità, sono stati osservati aumenti medi dell’8,47% e del 10,4% rispettivamente alle settimane 24 e 48; tre partecipanti con risposta eritroide hanno avuto aumenti della BSAP ≥30% in questi punti temporali. I cambiamenti osservati nella BSAP suggeriscono che KER-050 agisce anche sulle cellule progenitrici osteogeniche, che potrebbero portare a miglioramenti funzionali nella OHN.
Letteratura:
- Kassim AA, et al: Trapianto di midollo osseo aploidentico a intensità ridotta in adulti con malattia falciforme grave: BMT CTN 1507. LBA-4. 12.12.2023. ASH 2023.
- Scott HS, et al: ERG è un nuovo gene di predisposizione per l’insufficienza del midollo osseo e le neoplasie ematologiche. LBA-6. 12.12.2023. ASH 2023.
- Chee LCY, et al: Il trattamento ha ridotto il sovraccarico di ferro e l’aumento della fosfatasi alcalina specifica dell’osso nei partecipanti con MDS a basso rischio, sostenendo il potenziale di riequilibrio della nicchia osteoematopoietica. 1089 Ker-050. 09.12.2023. ASH 2023.
InFo ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE 2024; 12(1): 28-29 (pubblicato il 12.3.24, prima della stampa)
Immagine di copertina: Rick Jan Kluitenberg, wikimedia
