No início de dezembro, médicos de renome mundial reuniram-se em San Diego (EUA) para o mais importante e abrangente congresso de oncologia hematológica. Mais de 20.000 visitantes participaram no congresso e trocaram impressões sobre os últimos resultados da investigação e as inovações mais importantes em fisiopatologia, diagnóstico e terapia.
Em princípio, o transplante alogénico de células estaminais hematopoiéticas tem o potencial de curar a doença falciforme (DF). A sobrevivência livre de eventos (EFS) em crianças com SCD é de >90% após um transplante de medula óssea (BMT) de um dador irmão compatível mieloablativo (MSD). Infelizmente, <15% dos doentes com SCD têm uma MSD e o condicionamento mieloablativo pode ser proibitivamente tóxico em adultos com SCD. O TMO HLA-haploidêntico com intensidade reduzida e ciclofosfamida pós-transplante (PTCy) tem demonstrado, em pequenos estudos, que alarga a reserva de dadores com resultados encorajadores. No entanto, ainda existem preocupações relativamente à falha do enxerto e à doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD). A Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network (BMT CTN) realizou um ensaio clínico prospetivo de fase II, multicêntrico, com um único braço, de TMO haploidêntico com PTCy para avaliar a sobrevivência aos dois anos em adultos com DF grave [1]. Foram elegíveis doentes com MSC com idades compreendidas entre os 15 e os 45,99 anos, com AVC prévio, SCA ou dor recorrentes, regime transfusional crónico ou velocidade do jato regurgitante tricúspide (VRJ) ≥2,7 m/seg. Os participantes tinham de ter um familiar de primeiro grau HLA-haploidêntico como dador que estivesse disposto e fosse capaz de doar medula óssea. O objetivo primário foi a sobrevivência (sem falha primária ou secundária do enxerto ou segunda infusão de células estaminais) dois anos após o TMO haploidêntico. Os objectivos secundários incluíam a determinação do impacto nas manifestações clínicas e laboratoriais da SCD e noutros resultados do transplante.
Inscreveram-se 54 participantes elegíveis de 19 locais; 42 (78%) foram transplantados. Dos participantes inscritos, 59,3% são do sexo masculino, 92,6% são negros e 3,7% são hispânicos. Dez participantes começaram com a HU mas não passaram para a BMT, e dois não começaram nem com a HU nem com a BMT. As razões incluem problemas com o dador, retirada do consentimento, cobertura de seguro, morte e outras razões. 38/42 (90%) participantes completaram o estudo como planeado. 87% dos participantes tinham doença de hemoglobina SS, 74,1% tinham uma pontuação Lansky/Karnofsky de 90-100 na linha de base e 75,9% tinham uma pontuação HLA de 4/8. As indicações mais comuns para o transplante foram episódios recorrentes de dor vaso-oclusiva (38,9%), síndrome torácica aguda (16,8%) e acidente vascular cerebral aberto (16,7%). Apenas 13 (31%) participantes atingiram a dose pretendida de 30 mg/kg/dia para o pré-condicionamento da HU.
A taxa de sobrevivência estimada em 2 anos é de 88%; todos os eventos de qualificação, exceto um, ocorreram no prazo de 12 meses. A sobrevivência global (OS) a 2 anos após a HU foi de 93,0% e a OS a 2 anos após o transplante foi de 95,0%. 2 (4,8%) participantes tiveram falha primária do enxerto e 1 (2,4%) teve falha secundária do enxerto. Ocorreram duas mortes no primeiro ano após o TMO (1 falência de órgão; 1-SDRA) e nenhuma no segundo ano; 33 (78,6%) participantes relataram pelo menos uma readmissão após o TMO, principalmente devido a infeção bacteriana ou reativação viral.
Os resultados mostram um transplante de dador permanente após dois anos com baixa mortalidade. A EFS e a OS a 2 anos são comparáveis aos resultados registados após MSD-BMT mieloablativo. Estes resultados apoiam o TMO haploidêntico com PTCy como uma terapêutica curativa adequada e tolerável para adultos com SCD e toxicidade grave de órgãos terminais, como AVC e hipertensão pulmonar, uma população normalmente excluída da participação em ensaios de terapia génica mieloablativa e de edição génica.
ERG como fator de previsão de malignidade hematológica
O conhecimento das causas hereditárias e esporádicas da malignidade hematológica (HM) e da insuficiência da medula óssea (BMF) é ainda incompleto e impede um diagnóstico, monitorização da doença e tratamento óptimos. O ERG foi agora descoberto como um novo gene de predisposição para BMF e HM [2]. O ERG é um oncogene conhecido que, normalmente, conduz à sobreexpressãodesregulada do ERGem cancros do sangue e sólidos através de fusões de genes. Foi identificada uma variante germinativa do domínio ERG ETS p.Y373C, que segregou numa mãe que desenvolveu LMA (27 anos) e depois MDS relacionada com a terapia (35 anos), bem como nos seus dois filhos com trombocitopenia. Todos os três apresentavam perda de heterozigotia de cópia neutra de todo ou parte do cromossoma 21q, incluindo o locus ERG, tendo o filho mais velho pelo menos dois eventos de resgate genético somático (SGR). A possibilidade de variantescausais do RUNX1foi excluída porque o evento somático cnLOH mais pequeno teve início no gene RUNX1, mas não abrangeu o domínio RUNT, onde se localiza a maioria das variantes missense patogénicas. O ERG é fundamental para a hematopoiese definitiva, para a função das células estaminais hematopoiéticas adultas (HSC) e para a manutenção das plaquetas. Uma variante germinativa heterozigótica idêntica (p.Y343C) no próximo gene homólogo do ERG, FLI1, causa uma doença hemorrágica das plaquetas tipo 21 (BDPLT21, OMIM #617443).
Através de uma colaboração global, foram identificadas 15 variantes heterozigóticas no gene ERG, incluindo 13 variantes missense e duas variantes truncadas em 17 indivíduos com citopenia e/ou HM (principalmente mieloide) ou linfedema. O início dos sintomas hematológicos variou entre o nascimento e os 38 anos para as variantes com domínios ETS truncados e restritos. Destas 15 variantes, 12 foram confirmadas na linha germinativa, 2 das quais de novo. Foram observadas apenas quatro transmissões meióticas. Nenhuma das variantes de sentido errado no domínio ETS altamente conservado do ERG, que medeia a ligação ao ADN, as interacções proteína-proteína e a localização nuclear, está presente no gnomAD.
Foram caracterizadas funcionalmente 19 variantes do ERG, 12 potencialmente patogénicas, uma variante patogénica conhecida do rato e 3 controlos populacionais. Foi demonstrado que a maioria das variantes de sentido errado do domínio ETS tem propriedades de perda de função (LOF) que interferem com a transactivação transcricional, a ligação ao ADN e/ou a localização nuclear in vitro. Dados preliminares sólidos de modelos ex vivo de sobreexpressão de ERGem células hepáticas fetais de ratinho em cultura de tecidos (independente de citocinas), de um ensaio de transplante de ratinho e de modelos anteriores de ratinhos mutantes da linha germinal deERG mostram consistentemente que as variantes missense do domínio ETS são LOF em comparação com ERG de tipo selvagem e controlos benignos.
No seu conjunto, estes dados fornecem estudos funcionais clínicos, in vitro e ex vivo que implicam as variantes LOF na predisposição para doenças hematológicas. As mutaçõesLOF ERGtambém ocorrem em casos esporádicos de HM.
Prevenção da sobrecarga de ferro na MDS
A sobrecarga de ferro (IO) nas síndromes mielodisplásicas (MDS) contribui para a deterioração do nicho osteo-hematopoiético (OHN), onde os progenitores hematopoiéticos e osteogénicos interagem para regular a hematopoiese e o metabolismo ósseo. O excesso de ferro agrava a hematopoiese ineficaz, a inflamação e a perda óssea através de efeitos directos nas células progenitoras hematopoiéticas e osteogénicas residentes. A terapêutica de quelação do ferro (ICT) está associada a uma melhoria da sobrevivência sem eventos em doentes com MDS, mas não aborda a causa subjacente da IO e é um fardo para os doentes devido à tolerabilidade e ao custo.
O KER-050 é um ligando modificado do recetor de activina tipo IIA experimental concebido para inibir ligandos seleccionados da superfamília TGF-β e para promover a diferenciação e maturação de progenitores eritróides e megacariocíticos. O KER-050 tem o potencial de reduzir a dependência de transfusões de glóbulos vermelhos e aumentar a utilização do ferro através da eritropoiese, atenuando potencialmente a IO na sua origem.
Tal como anteriormente referido num estudo de Fase II em curso, o tratamento em participantes com SMD de baixo risco (LR) resultou em taxas de 51,4% para Melhoria Hematológica-Eritroide (HI-E) modificada pelo IWG 2006 e 42,3% para Independência Transfusional (TI), com uma diminuição mediana da ferritina (322 ng/ml na semana 24) em respondedores HI-E e/ou TI. O tratamento com KER-050 também mostrou efeitos sobre as células progenitoras osteogénicas, incluindo a prevenção da perda óssea num modelo de ratinho MDS e o aumento dependente da dose da fosfatase alcalina específica do osso (BSAP), um marcador da formação óssea observado em mulheres saudáveis na pós-menopausa. Assim, o KER-050 tem o potencial de abordar a patogénese multifacetada da MDS, incluindo a IO. Novos dados mostram os benefícios de melhorar a IO na SMD [3].
Os níveis basais de ferritina dos participantes estavam geralmente elevados, enquanto os níveis de hemoglobina corpuscular média e de hemoglobina reticulocitária estavam dentro dos limites normais. Após o tratamento com KER-050, foi observada uma diminuição sustentada da ferritina sérica nos participantes com valores basais de ≥1000 ng/ml, o que provavelmente se deve em parte a uma carga transfusional reduzida nos respondedores. O aumento simultaneamente observado no recetor solúvel de transferrina (sTfR) indica que o aumento da eritropoiese também pode ter contribuído para isso.
As reduções médias da ferritina observadas nos participantes não transfundidos (NT) (-228 ng/ml na semana 24) sugerem que o KER-050 pode afetar a homeostase do ferro por outros mecanismos que não a redução das transfusões. Num participante da TN a receber ICT, a ferritina basal diminuiu de 1632 ng/ml para <500 ng/ml ao longo de 32 semanas, levando à descontinuação da ICT e acompanhada por um aumento da hemoglobina (Hgb) de 9,2 g/dl na linha de base para 11,3 g/dl no mesmo período. Noutro participante NT que não recebeu ICT, a ferritina diminuiu de 1094 ng/ml na linha de base para 884 ng/ml e 583 ng/ml nas semanas 24 e 68, respetivamente, enquanto a Hgb aumentou gradualmente de 9,94 g/dL na linha de base para 10,7 e 12,2 g/dL nas semanas 24 e 68.
O tratamento com KER-050 também foi associado a um aumento de BSAP, uma nova descoberta nesta população MDS que é consistente com observações anteriores em estudos pré-clínicos e estudos em voluntários saudáveis. Apesar de alguma heterogeneidade, foram observados aumentos médios de 8,47% e 10,4% às semanas 24 e 48, respetivamente; três participantes com resposta eritroide tiveram aumentos no BSAP de ≥30% nestes pontos de tempo. As alterações observadas no BSAP sugerem que o KER-050 também actua sobre as células progenitoras osteogénicas, o que poderia levar a melhorias funcionais no OHN.
Literatura:
- Kassim AA, et al: Transplante de Medula Óssea Haploidêntico de Intensidade Reduzida em Adultos com Doença Falciforme Grave: BMT CTN 1507. LBA-4. 12.12.2023. ASH 2023.
- Scott HS, et al: ERG é um novo gene de predisposição para falência da medula óssea e malignidade hematológica. LBA-6. 12.12.2023. ASH 2023.
- Chee LCY, et al: O tratamento reduziu a sobrecarga de ferro e aumentou a fosfatase alcalina específica do osso em participantes com MDS de baixo risco, apoiando o potencial para restaurar o equilíbrio do nicho osteohematopoiético. 1089 Ker-050. 09.12.2023. ASH 2023.
InFo ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE 2024; 12(1): 28-29 (publicado em 12.3.24, antes da impressão)
Imagem da capa: Rick Jan Kluitenberg, wikimedia
