A principios de diciembre, médicos de renombre mundial se reunieron en San Diego (EE.UU.) para celebrar el congreso más importante y completo de oncología hematológica. Más de 20.000 visitantes participaron en el congreso e intercambiaron opiniones sobre los últimos resultados de la investigación y las innovaciones más importantes en fisiopatología, diagnóstico y terapia.
En principio, el trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas tiene el potencial de curar la enfermedad de células falciformes (ECF). La supervivencia libre de eventos (SLE) en niños con ECF es de >90% tras un trasplante de médula ósea (TMO) de un donante mieloablativo de hermano compatible (DME). Desgraciadamente, <15% de los pacientes con ECF tienen una MSD y el acondicionamiento mieloablativo puede ser prohibitivamente tóxico en adultos con ECF. El TMO HLA-haploidéntico con intensidad reducida y ciclofosfamida postrasplante (PTCy) ha demostrado en pequeños estudios ampliar el pool de donantes con resultados alentadores. Sin embargo, sigue habiendo preocupación por el fracaso del injerto y la enfermedad injerto contra huésped (EICH). La Red de Ensayos Clínicos de Trasplante de Sangre y Médula Ósea (BMT CTN) llevó a cabo un ensayo clínico prospectivo de fase II, multicéntrico y de un solo brazo, de TMO haploidéntico con PTCy para evaluar la supervivencia a los dos años en adultos con ECF grave [1]. Fueron elegibles los pacientes con ECF de entre 15 y 45,99 años con ictus previo, SCA recurrente o dolor, régimen de transfusión crónica o una velocidad del chorro regurgitante tricuspídeo (VJRT) ≥2,7 m/seg. Los participantes debían tener como donante a un familiar de primer grado HLA-haploidéntico que estuviera dispuesto y fuera capaz de donar médula ósea. El objetivo primario era la supervivencia (sin fallo primario o secundario del injerto ni segunda infusión de células madre) dos años después del TMO haploidéntico. Los objetivos secundarios incluían determinar el impacto en las manifestaciones clínicas y de laboratorio de la ECF y otros resultados del trasplante.
Se inscribieron un total de 54 participantes elegibles de 19 lugares; 42 (78%) fueron trasplantados. De los participantes inscritos, el 59,3% son varones, el 92,6% negros y el 3,7% hispanos. Diez participantes empezaron con la HU pero no pasaron al TMO, y dos no empezaron ni con la HU ni con el TMO. Los motivos incluían problemas con el donante, retirada del consentimiento, cobertura del seguro, fallecimiento y otras razones. 38/42 (90%) participantes completaron el estudio según lo previsto. El 87% de los participantes padecían la enfermedad de hemoglobina SS, el 74,1% tenían una puntuación Lansky/Karnofsky de 90-100 al inicio del estudio y el 75,9% tenían una puntuación de compatibilidad HLA de 4/8. Las indicaciones más frecuentes para el trasplante fueron los episodios recurrentes de dolor vaso-oclusivo (38,9%), el síndrome torácico agudo (16,8%) y el ictus abierto (16,7%). Sólo 13 (31%) participantes alcanzaron la dosis prevista de 30 mg/kg/día para el preacondicionamiento con HU.
La tasa estimada de supervivencia a los 2 años es del 88%; todos los eventos clasificatorios, excepto uno, se produjeron en un plazo de 12 meses. La supervivencia global (SG) a los 2 años tras la HU fue del 93,0% y la SG a los 2 años tras el trasplante fue del 95,0%. 2 (4,8%) participantes tuvieron un fallo primario del injerto y 1 (2,4%) un fallo secundario del injerto. Hubo dos muertes en el primer año tras el TMO (1 fallo orgánico; 1 ERA) y ninguna en el segundo año; 33 (78,6%) participantes informaron de al menos un reingreso tras el TMO, principalmente debido a infección bacteriana o reactivación vírica.
Los resultados muestran un trasplante de donante permanente al cabo de dos años con una baja mortalidad. La SSC y la SG a 2 años son comparables a los resultados comunicados tras un TMO-MSD mieloablativo. Estos resultados respaldan el TMO haploidéntico con PTCy como terapia curativa adecuada y tolerable para adultos con ECF y toxicidad grave en los órganos terminales, como ictus e hipertensión pulmonar, una población normalmente excluida de la participación en ensayos de terapia génica mieloablativa y edición génica.
ERG como predictor de malignidad hematológica
El conocimiento de las causas hereditarias y esporádicas de las neoplasias hematológicas (MH) y de la insuficiencia de la médula ósea (IMO) es aún incompleto e impide un diagnóstico, un seguimiento de la enfermedad y un tratamiento óptimos. Ahora se ha descubierto que el ERG es un nuevo gen de predisposición para la BMF y la HM [2]. El ERG es un oncogén conocido que suele dar lugar a una sobreexpresióndesregulada del ERGen cánceres sólidos y de la sangre a través de fusiones de genes. Se identificó una variante de línea germinal del dominio ERG ETS p.Y373C, que se segregó en una madre que desarrolló LMA (27 años) y posteriormente SMD relacionados con la terapia (35 años), así como en sus dos hijos con trombocitopenia. Los tres mostraron pérdida de heterocigosidad de copia neutra de todo o parte del cromosoma 21q, incluido el locus ERG, y el hijo mayor presentaba al menos dos eventos de rescate genético somático (RGS). Se excluyó la posibilidad de variantescausales de RUNX1 porque el evento somático cnLOH más pequeño comenzaba dentro del gen RUNX1pero no abarcaba el dominio RUNT, donde se localizan la mayoría de las variantes missense patogénicas. El ERG es crítico para la hematopoyesis definitiva, la función de las células madre hematopoyéticas (HSC) adultas y el mantenimiento de las plaquetas. Una variante germinal heterocigota idéntica (p.Y343C) en el gen homólogo siguiente del ERG, FLI1, causa un trastorno hemorrágico de las plaquetas tipo-21 (BDPLT21, OMIM #617443).
Gracias a la colaboración mundial, se identificaron 15 variantes heterocigóticas en el gen ERG, incluidas 13 variantes missense y dos truncantes en 17 individuos con citopenia y/o HM (principalmente mieloide) o linfoedema. El inicio de los síntomas hematológicos osciló entre el nacimiento y los 38 años para las variantes con dominios ETS truncados y restringidos. De estas 15 variantes, 12 se confirmaron en la línea germinal, 2 de ellas de novo. Sólo se observaron cuatro transmisiones meióticas. Ninguna de las variantes con sentido erróneo en el dominio ETS altamente conservado de ERG, que media la unión al ADN, las interacciones proteína-proteína y la localización nuclear, están presentes en gnomAD.
Se caracterizaron funcionalmente 19 variantes del ERG, 12 potencialmente patógenas, una variante de ratón patógena conocida y 3 controles poblacionales. Se demostró que la mayoría de las variantes missense del dominio ETS tienen propiedades de pérdida de función (LOF) que interfieren con la transactivación transcripcional, la unión al ADN y/o la localización nuclear in vitro. Los sólidos datos preliminares de modelos ex vivo de sobreexpresión de ERGen células hepáticas de ratones fetales en cultivo de tejidos (independientes de citocinas), de un ensayo de trasplante en ratones y de modelos previos de ratones mutantes de línea germinalde ERG muestran de forma consistente que las variantes con sentido erróneo del dominio ETS son LOF en comparación con el ERG de tipo salvaje y los controles benignos.
En conjunto, estos datos proporcionan estudios funcionales clínicos, in vitro y ex vivo que implican a las variantes LOF en la predisposición a enfermedades hematológicas. Las mutacionesLOF ERGtambién se dan en casos esporádicos de MH.
Prevención de la sobrecarga de hierro en los SMD
La sobrecarga de hierro (IO) en los síndromes mielodisplásicos (SMD) contribuye al deterioro del nicho osteo-hematopoyético (OHN), donde los progenitores hematopoyéticos y osteogénicos interactúan para regular la hematopoyesis y el metabolismo óseo. El exceso de hierro exacerba la hematopoyesis ineficaz, la inflamación y la pérdida ósea a través de efectos directos sobre las células progenitoras hematopoyéticas y osteogénicas residentes. La terapia de quelación del hierro (TIC) se asocia a una mejora de la supervivencia libre de acontecimientos en los pacientes con SMD, pero no aborda la causa subyacente de la IO y supone una carga para los pacientes debido a su tolerabilidad y coste.
El KER-050 es un ligando trampa modificado del receptor de activina tipo IIA, en fase de investigación, diseñado para inhibir ligandos seleccionados de la superfamilia TGF-β y promover la diferenciación y maduración de los progenitores eritroides y megacariocíticos. El KER-050 tiene el potencial de reducir la dependencia de las transfusiones de glóbulos rojos y aumentar la utilización del hierro a través de la eritropoyesis, atenuando potencialmente la IO en su origen.
Como se informó anteriormente en un estudio de fase II en curso, el tratamiento en participantes con SMD de bajo riesgo (LR) dio lugar a tasas del 51,4% de mejora hematológica-eritroide (HI-E) modificada por el IWG 2006 y del 42,3% de independencia de la transfusión (TI), con un descenso medio de la ferritina (322 ng/ml en la semana 24) en los respondedores a HI-E y/o TI. El tratamiento con KER-050 también mostró efectos sobre las células progenitoras osteogénicas, incluida la prevención de la pérdida ósea en un modelo de ratón con SMD y el aumento dependiente de la dosis de la fosfatasa alcalina específica del hueso (BSAP), un marcador de la formación ósea observado en mujeres posmenopáusicas sanas. Así pues, el KER-050 tiene potencial para abordar la polifacética patogénesis de los SMD, incluida la IO. Nuevos datos muestran los beneficios de mejorar la OI en los SMD [3].
Los niveles basales de ferritina de los participantes eran, en general, elevados, mientras que los niveles medios de hemoglobina corpuscular y de hemoglobina reticulocitaria se encontraban dentro del rango normal. Tras el tratamiento con KER-050, se observó un descenso sostenido de la ferritina sérica en los participantes con niveles basales ≥1000 ng/ml, lo que probablemente se deba en parte a una menor carga transfusional en los respondedores. El aumento observado simultáneamente en el receptor soluble de transferrina (sTfR) indica que el aumento de la eritropoyesis también puede haber contribuido a ello.
Los descensos medios de ferritina observados en los participantes no transfundidos (NT) (-228 ng/ml en la semana 24) sugieren que el KER-050 puede afectar a la homeostasis del hierro por mecanismos distintos a la reducción de las transfusiones. En un participante de la NT que recibía ICT, la ferritina basal disminuyó de 1632 ng/ml a <500 ng/ml a lo largo de 32 semanas, lo que condujo a la interrupción de la ICT y se acompañó de un aumento de la hemoglobina (Hgb) de 9,2 g/dl al inicio a 11,3 g/dl durante el mismo periodo. En otro participante de la NT que no recibió ICT, la ferritina disminuyó de 1094 ng/ml al inicio a 884 ng/ml y 583 ng/ml en las semanas 24 y 68, respectivamente, mientras que la Hgb aumentó gradualmente de 9,94 g/dL al inicio a 10,7 y 12,2 g/dL en las semanas 24 y 68.
El tratamiento con KER-050 también se asoció a un aumento de la BSAP, un nuevo hallazgo en esta población de SMD que concuerda con observaciones previas en estudios preclínicos y en estudios en voluntarios sanos. A pesar de cierta heterogeneidad, se observaron aumentos medios del 8,47% y el 10,4% en las semanas 24 y 48, respectivamente; tres participantes con respuesta eritroide tuvieron aumentos de la BSAP de ≥30% en estos puntos temporales. Los cambios observados en la BSAP sugieren que el KER-050 también actúa sobre las células progenitoras osteogénicas, lo que podría dar lugar a mejoras funcionales en la OHN.
Literatura:
- Kassim AA, et al: Trasplante de médula ósea haploidéntico de intensidad reducida en adultos con anemia falciforme grave: BMT CTN 1507. LBA-4. 12.12.2023. ASH 2023.
- Scott HS, et al: El ERG es un nuevo gen de predisposición a la insuficiencia de la médula ósea y a la neoplasia hematológica. LBA-6. 12.12.2023. ASH 2023.
- Chee LCY, et al: El tratamiento redujo la sobrecarga de hierro y aumentó la fosfatasa alcalina específica ósea en participantes con SMD de bajo riesgo, lo que respalda el potencial para restablecer el equilibrio del nicho osteohematopoyético. 1089 Ker-050. 09.12.2023. ASH 2023.
InFo ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE 2024; 12(1): 28-29 (publicado el 12.3.24, antes de impresión)
Foto de portada: Rick Jan Kluitenberg, wikimedia