La terapia della psoriasi ha fatto grandi progressi negli ultimi anni. Ciò è dovuto da un lato alla ricerca immunologica sulla patogenesi e al riconoscimento della natura sistemica della psoriasi, e dall’altro allo sviluppo di farmaci con maggiore selettività. I biologici e le piccole molecole offrono molte possibilità, ma rendono anche più complesso il campo terapeutico. I confronti testa a testa sulle numerose nuove sostanze sono quindi molto graditi. Un aggiornamento in merito è stato fornito al Congresso AAD di Orlando. Ci sono anche promettenti approcci innovativi nel trattamento topico della psoriasi e della dermatite atopica.
Gli sviluppi nel campo della terapia della psoriasi sono enormi. Tuttavia – o forse proprio per questo – ogni volta che un’altra sostanza entra nel mercato, il beneficio aggiuntivo della nuova terapia rispetto a quella precedente deve essere attentamente valutato. Scientificamente adeguato, questo viene fatto con studi randomizzati testa a testa. IXORA-S (fase III), i cui risultati sono stati presentati al congresso, è uno di questi studi. Questo ha confrontato la sicurezza e l’efficacia di ixekizumab e ustekinumab nei pazienti con psoriasi a placche da moderata a grave. Entrambe le sostanze sono approvate per questa indicazione in Svizzera.
Ustekinumab è un bloccante IL-12/23 completamente umanizzato che lega la subunità comune delle citochine IL-12 e -23, importanti nelle risposte immunitarie locali. Sebbene siano essenziali per lo sviluppo delle lesioni cutanee psoriasiche, le citochine non sembrano essere essenziali per la normale immunità. Anche l’IL-17A, che viene preso di mira da ixekizumab, è una sostanza messaggera responsabile in modo molto specifico dell’infiammazione locale. Questa inibizione selettiva della risposta immunitaria limita gli effetti collaterali.
La metà raggiunge la liquidazione completa
Dopo che ixekizumab aveva già dimostrato di essere superiore a ustekinumab dopo dodici settimane (questa era la conclusione di una presentazione al congresso EADV dello scorso ottobre), gli autori dello studio volevano ora verificare se l’effetto durasse fino a 24 settimane. La popolazione dello studio era composta da 136 pazienti randomizzati a ixekizumab e 166 pazienti che hanno ricevuto ustekinumab. Entrambi i farmaci vengono somministrati per via sottocutanea. L’età media dei partecipanti era di circa 43 anni, due terzi erano uomini.
L’endpoint primario era il numero di pazienti con un miglioramento dell’Indice di Area e Severità della Psoriasi (PASI) di almeno il 90%, cioè un PASI-90. Al basale, il PASI era in media 20. Questo valore è migliorato del 90% dopo 24 settimane di osservazione nell’83,1% (ixekizumab) contro il 59% (ustekinumab). Quasi la metà dei pazienti del gruppo ixekizumab ha ottenuto risultati ancora migliori, ossia una pelle completamente libera da sintomi o una remissione clinica completa (PASI-100) – rispetto a un buon quarto del gruppo di confronto (49,3% contro 23,5%). Un miglioramento di almeno il 75% (PASI-75) è stato riscontrato nel 91,2% rispetto all’81,9% nell’ordine precedente. Tutte le differenze tra i bracci erano significative.
Quest’ultimo valore può servire come illustrazione dei progressi compiuti negli ultimi anni, in quanto una risposta PASI-75 era ed è già considerata l’endpoint primario di efficacia in molti altri studi.
Un punteggio di 0 nella Valutazione Globale Statica del Medico (sPGA), endpoint secondario di IXORA-S, e quindi la remissione in un’altra misura chiave dello studio clinico, è stato raggiunto dal 53,7% contro il 24,1% dopo 24 settimane nell’ordine sopra indicato (p<0,001). Un punteggio di 0 o 1 con un miglioramento di almeno due punti dal basale è stato raggiunto dall’86,6% contro il 69,3%; anche questa differenza era significativa.
Non dimentichi il lato paziente
Il PASI non riflette la valutazione soggettiva del paziente, è una valutazione di gravità unilaterale centrata sul medico. Utilizzando una scala da 0 a 4, vengono valutati il rossore, lo spessore e la desquamazione, ponderati in base alla superficie corporea e alla pelle coinvolta. La sPGA è anche, come suggerisce il nome, una valutazione del medico e una valutazione globale della gravità della malattia in un determinato momento.
Integrare questi risultati con la prospettiva del paziente, ad esempio con il Dermatology Life Quality Index (DLQI), ha quindi senso. Infine, una risposta PASI 50 per un paziente può già portare un miglioramento soggettivo maggiore rispetto, ad esempio, a una risposta PASI 75 per un’altra persona. Tuttavia, va notato che il DLQI chiede solo gli ultimi sette giorni, quindi potrebbe essere solo un’istantanea insufficiente. In totale, ci sono dieci domande che possono dare valori compresi tra 0 e 30, con valori più bassi che rappresentano una migliore qualità di vita.
In IXORA-S, nel gruppo ixekizumab è stato riscontrato un numero maggiore di pazienti con DLQI 0 o 1, cioè nessun effetto sulla qualità di vita, rispetto al gruppo ustekinumab, ossia 66,2% contro 53% (p=0,03). Anche il prurito si è ridotto in modo significativo dopo un periodo di osservazione di 24 settimane (non era così dopo 12 settimane).
E gli effetti collaterali?
Nel complesso, la superiorità dell’anticorpo anti-IL-17A è continuata per altre dodici settimane, secondo i responsabili dello studio – questo rispetto all’ustekinumab, che è affermato nel trattamento della psoriasi e ha già un’elevata efficacia.
Inoltre, l’efficacia migliorata non è stata associata a un aumento del tasso di eventi avversi associati al trattamento, la maggior parte dei quali è stata lieve o moderata. Non ci sono state vittime. Ci sono state due persone nel braccio ixekizumab e una nel braccio ustekinumab che hanno interrotto il trattamento con il rispettivo agente assegnato a causa di eventi avversi.
I risultati promettenti saranno ora seguiti in uno studio di estensione. Ixekizumab viene studiato anche nell’artrite psoriasica attiva, con i dati di uno studio di fase III attesi per la fine di quest’anno. Sono in corso anche studi sulla spondiloartrite assiale.
Psoriasi a placche da lieve a moderata – novità anche qui
Il campo del trattamento topico della psoriasi è molto meno in evoluzione rispetto alla terapia sistemica, e le nuove sostanze attive vengono trovate molto meno frequentemente. Il benvitimod è uno di questi nuovi approcci. In uno studio di fase III, il FANS, i cui meccanismi d’azione non sono ancora del tutto compresi (questi includono l’inibizione delle citochine, delle fosfotransferasi e dei linfociti T), ha dimostrato di essere sicuro ed efficace. Lo studio ha coinvolto 686 pazienti con psoriasi a placche da lieve a moderata da almeno sei mesi, un punteggio PGA di 2 o superiore e un punteggio BSA (superficie corporea) inferiore al 10%. Sono stati randomizzati a ricevere benvitimod crema all’1% (n=344), calcipotriolo unguento allo 0,005% (analogo della vitamina D, n=169) o placebo (n=173) due volte al giorno per dodici settimane. Gli endpoint primari erano una risposta PASI-75 e un punteggio PGA da 0 (“aspetto chiaro della pelle”) a 1 (“aspetto quasi chiaro della pelle”) al termine del trattamento.
La nuova sostanza è stata significativamente superiore sia al comparatore che al placebo in termini di PASI-75 (in quest’ordine): 51,2% contro 37,9% (p<0,05) contro 14,5% (p<0,001). Con la sostanza in esame, più persone hanno ottenuto un miglioramento significativo dell’aspetto della pelle del 90% (PASI-90). Nella PGA, entrambi i principi attivi hanno ottenuto risultati significativamente migliori rispetto al placebo: 66,3% e 63,9% contro 33,5% (p<0,001).
Non sono stati osservati effetti collaterali sistemici clinicamente rilevanti con l’applicazione topica; la maggior parte degli effetti collaterali sono stati locali e transitori. Questi includono eritema, bruciore o sensazione di calore. Principalmente sono stati classificati come lievi o moderati. Complessivamente, tali eventi avversi si sono verificati nel 44,5% dei pazienti in terapia con benvitimod, rispetto al 19,5% con calcipotriolo e al 20,2% con placebo.
Una nuova opzione per i cicli gravi di dermatite atopica?
Le forme gravi di dermatite atopica negli adulti sono particolarmente difficili da gestire. Per l’eczema grave persistente, la terapia sistemica (principalmente la ciclosporina) è attualmente raccomandata in aggiunta alle consuete misure topiche. Va da sé che gli immunosoppressori provocano numerosi effetti indesiderati a causa della loro ampia azione sul sistema immunitario, per cui sono urgentemente necessari approcci più mirati.
Una nuova variante è il blocco del recettore IL-4-α. L’anticorpo corrispondente Dupilumab blocca quindi la via di segnalazione di IL-4 e IL-13, due citochine importanti per le malattie atopiche e allergiche. Dupilumab sta generando riscontri positivi da qualche tempo (recentemente sono stati pubblicati due studi di fase III [1]) ed è considerato una delle opzioni future più promettenti nel campo della dermatite atopica. Negli Stati Uniti, è stata appena completata una procedura di approvazione corrispondente.
All’AAD sono stati resi disponibili per la prima volta i risultati sull’uso a lungo termine del farmaco biologico. L’anticorpo è stato somministrato per via sottocutanea ogni settimana o ogni due settimane (in alternanza con il placebo). In un terzo braccio, i partecipanti hanno ricevuto solo placebo. Tutti i pazienti (adulti) soffrivano di dermatite atopica da moderata a grave con risposta insufficiente ai corticosteroidi topici. Hanno continuato a ricevere questi ultimi in potenza da bassa a moderata, oltre agli inibitori della calcineurina nei siti in cui i corticosteroidi non sono raccomandati. È stato possibile eliminare o interrompere gradualmente questa terapia topica.
Il primo endpoint co-primario, un aspetto della pelle “chiaro” (0) o “quasi chiaro” (1) nella Valutazione Globale dello sperimentatore e un miglioramento di almeno due punti dal basale, è stato raggiunto dal 40% (settimanale) e dal 36% (bisettimanale) con verum rispetto al 12,5% con placebo dopo quasi un anno. Nel secondo endpoint co-primario, l’Eczema Area and Severity Index (EASI), un punteggio simile al PASI, il 64,1% e il 65,2% contro il 21,6% hanno ottenuto un miglioramento del 75%. Anche il prurito è diminuito. Tutti questi endpoint di efficacia sono stati migliorati in modo altamente significativo.
Il buon profilo di effetti collaterali già riscontrato negli studi precedenti è stato mantenuto anche per 52 settimane: Lo stesso numero di eventi avversi (gravi) si è verificato nei gruppi di trattamento e non sono state osservate anomalie in laboratorio. Più comuni sono state le reazioni locali all’iniezione e la congiuntivite, un effetto collaterale che è stato osservato sotto l’anticorpo per qualche tempo.
Fonte: Riunione annuale dell’Accademia Americana di Dermatologia (AAD), 3-7 marzo 2017, Orlando
Letteratura:
- Simpson EL, et al: Due studi di fase 3 su dupilumab rispetto al placebo nella dermatite atopica. N Engl J Med 2016; 375: 2335-2348.
PRATICA DERMATOLOGICA 2017; 27(2): 31-33