Le traitement du psoriasis a fait de grands progrès ces dernières années. Les recherches immunologiques sur la pathogenèse et la reconnaissance du caractère systémique du psoriasis, d’une part, et le développement de médicaments plus sélectifs qui en découle, d’autre part, ont permis d’atteindre cet objectif. Les produits biologiques et les petites molécules offrent de nombreuses possibilités, mais rendent également le champ thérapeutique plus complexe. Les comparaisons tête-bêche sur les nombreuses nouvelles substances sont donc les bienvenues. Une mise à jour à ce sujet a été faite lors du congrès de l’AAD à Orlando. Il existe également des approches innovantes prometteuses dans le traitement topique du psoriasis et de la dermatite atopique.
Les développements dans le domaine du traitement du psoriasis sont énormes. Néanmoins, ou peut-être justement à cause de cela, chaque fois qu’une nouvelle substance arrive sur le marché, il faut bien évaluer les avantages supplémentaires de la nouvelle thérapie par rapport à l’ancienne. Les études randomisées en tête-à-tête constituent une méthode scientifique adéquate. IXORA-S (phase III), dont les résultats ont été présentés au congrès, en est un. Cette étude a comparé la sécurité et l’efficacité de l’ixekizumab et de l’ustekinumab chez des patients atteints de psoriasis en plaques modéré à sévère. Ces deux substances sont autorisées en Suisse pour cette indication.
L’ustékinumab est un bloqueur d’IL-12/23 entièrement humanisé qui se lie à la sous-unité commune des cytokines IL-12 et -23, importantes dans les réactions immunitaires locales. Bien qu’elles soient indispensables au développement des lésions cutanées psoriasiques, les cytokines ne semblent pas essentielles à l’immunité normale. L’IL-17A, qui est ciblée par l’ixekizumab, est également un messager chimique très spécifiquement responsable de l’inflammation locale. Grâce à cette inhibition sélective de la réponse immunitaire, les effets secondaires sont limités.
La moitié atteint une clairance complète
L’ixekizumab s’étant déjà révélé supérieur à l’ustékinumab après 12 semaines (selon les conclusions d’une présentation au congrès de l’EADV en octobre dernier), les auteurs de l’étude ont voulu vérifier si l’effet se maintenait jusqu’à 24 semaines. La population de l’étude comprenait 136 patients randomisés pour recevoir l’ixekizumab et 166 patients randomisés pour recevoir l’ustekinumab. Les deux médicaments sont administrés par voie sous-cutanée. L’âge moyen des participants était d’environ 43 ans et les deux tiers étaient des hommes.
Le critère d’évaluation principal était le nombre de patients présentant une amélioration de l’aspect de la peau d’au moins 90% selon le PASI (Psoriasis Area and Severity Index), c’est-à-dire un PASI-90. Au début de l’étude, le PASI était en moyenne de 20. Cette valeur a été améliorée de 90% après une période d’observation de 24 semaines pour 83,1% (ixekizumab) contre 59% (ustekinumab). Près de la moitié des patients du groupe ixekizumab ont obtenu des résultats encore meilleurs, à savoir une peau totalement asymptomatique ou une rémission clinique complète (PASI-100), contre un peu plus d’un quart dans le groupe témoin (49,3% contre 23,5%). Une amélioration d’au moins 75% (PASI-75) a été observée chez 91,2% vs 81,9% dans l’ordre ci-dessus. Toutes les différences entre les bras étaient significatives.
Cette dernière valeur peut illustrer les progrès réalisés au cours des dernières années, puisque la réponse au PASI 75 était déjà considérée comme le critère d’efficacité primaire dans de nombreuses autres études.
Un score de 0 au static Physician’s Global Assessment (sPGA), critère d’évaluation secondaire de l’IXORA-S, et donc la rémission dans une autre mesure clé des études cliniques, a été atteint à 24 semaines dans l’ordre ci-dessus 53,7% vs 24,1% (p<0,001). Un score de 0 ou 1 avec une amélioration d’au moins deux points depuis la ligne de base a été obtenu par 86,6% contre 69,3%, cette différence étant également significative.
Ne pas oublier le côté patient
Le PASI ne reflète pas l’évaluation subjective du patient, c’est une évaluation de la gravité centrée unilatéralement sur le médecin. La rougeur, l’épaisseur et la desquamation sont évaluées sur une échelle de 0 à 4, pondérée en fonction de la surface corporelle et de la peau impliquée. Le sPGA est également, comme son nom l’indique, une évaluation du médecin, et plus précisément une évaluation globale de la gravité de la maladie à un moment donné.
Il est donc utile de compléter ces résultats par le point de vue du patient, par exemple avec le Dermatology Life Quality Index (DLQI). Enfin, une réponse PASI 50 peut déjà apporter plus d’amélioration subjective à un patient qu’une réponse PASI 75 chez une autre personne, par exemple. Il convient toutefois de noter que le DLQI ne porte que sur les sept derniers jours et qu’il peut donc ne pas constituer un instantané suffisant. Au total, il s’agit de dix questions qui peuvent donner des valeurs comprises entre 0 et 30, les plus basses étant synonymes d’une meilleure qualité de vie.
Dans IXORA-S, un plus grand nombre de patients avec un DLQI de 0 ou 1, c’est-à-dire sans effet sur la qualité de vie, a été observé dans le groupe ixekizumab que dans le groupe ustekinumab, soit 66,2% contre 53% (p=0,03). Les démangeaisons étaient également significativement plus réduites après 24 semaines d’observation (ce qui n’était pas le cas après 12 semaines).
Et les effets secondaires ?
Dans l’ensemble, la supériorité de l’anticorps anti-IL-17A s’est maintenue pendant douze semaines supplémentaires, selon les responsables de l’étude, par rapport à l’ustékinumab, qui est bien établi dans le traitement du psoriasis et qui présente déjà lui-même une efficacité élevée.
L’amélioration de l’efficacité n’a pas été accompagnée d’une augmentation du taux d’événements indésirables liés au traitement, la grande majorité d’entre eux étant des cas légers à modérés. Aucun décès n’a été enregistré. Deux personnes dans le bras ixekizumab et une dans le bras ustekinumab ont arrêté le traitement avec la molécule qui leur avait été attribuée en raison d’événements indésirables.
Ces résultats prometteurs doivent maintenant être suivis dans le cadre d’une étude d’extension. L’ixekizumab est également étudié dans l’arthrite psoriasique active et les données d’une étude de phase III sont attendues plus tard dans l’année. Des études sont également en cours sur la spondyloarthrite axiale.
Psoriasis en plaques léger à modéré – ici aussi, il y a du nouveau
Le domaine du traitement topique du psoriasis est beaucoup moins fluide que celui du traitement systémique, les nouvelles substances actives y sont beaucoup moins fréquentes. Benvitimod fait partie de ces nouvelles approches. Dans une étude de phase III, l’AINS, dont les mécanismes d’action ne sont pas encore totalement compris (notamment l’inhibition des cytokines, de la phosphotransférase et des lymphocytes T), s’est révélé sûr et efficace. L’étude a porté sur 686 patients souffrant de psoriasis en plaques léger à modéré depuis au moins six mois, avec un score PGA de 2 ou plus et une valeur BSA (Body Surface Area) inférieure à 10%. Ils ont été randomisés pour recevoir soit une crème à 1% de benvitimod (n=344), soit une pommade à 0,005% de calcipotriol (analogue de la vitamine D, n=169), soit un placebo (n=173) deux fois par jour pendant douze semaines. Les critères d’évaluation primaires étaient une réponse PASI-75 et un score PGA de 0 (“peau claire”) à 1 (“peau presque claire”) à la fin du traitement.
La nouvelle substance était significativement supérieure au produit de référence et au placebo en termes de PASI-75 (dans cet ordre) : 51,2% vs. 37,9% (p<0,05) vs. 14,5% (p<0,001). La substance testée a également permis à un plus grand nombre de personnes d’obtenir une amélioration significative de l’aspect de la peau de 90% (PASI-90). Dans le PGA, les deux substances actives ont obtenu des résultats significativement meilleurs que le placebo : 66,3% et 63,9% vs 33,5% (p<0,001).
L’application topique n’a pas entraîné d’effets systémiques cliniquement significatifs et la plupart des effets secondaires étaient locaux et transitoires. Il s’agissait notamment d’érythèmes, de picotements ou de sensations de chaleur. La plupart d’entre eux ont été classés comme légers à modérés. Au total, 44,5% des patients sous traitement par benvitimod ont présenté de tels effets indésirables, contre 19,5% pour le calcipotriol et 20,2% pour le placebo.
Une nouvelle option pour les formes sévères de dermatite atopique ?
Les formes sévères de dermatite atopique chez l’adulte sont particulièrement difficiles à gérer. En cas d’eczéma sévère persistant, un traitement systémique (principalement la ciclosporine) est actuellement recommandé en plus des mesures topiques habituelles. Il va sans dire que les immunosuppresseurs entraînent de nombreux effets indésirables en raison de leur large action sur le système immunitaire et que des approches plus ciblées sont donc vivement souhaitées.
Une nouvelle variante consiste à bloquer le récepteur α de l’IL-4. L’anticorps correspondant, le dupilumab, bloque ainsi la voie de signalisation de l’IL-4 et de l’IL-13, deux cytokines qui jouent un rôle important dans les maladies atopiques et allergiques. Le dupilumab suscite depuis un certain temps déjà des réactions positives (deux études de phase III ont été publiées récemment [1]) et est considéré comme l’une des options futures les plus prometteuses dans le domaine de la dermatite atopique. Aux États-Unis, une procédure d’autorisation de mise sur le marché vient d’être achevée.
Des résultats sur l’utilisation à long terme du médicament biologique ont été présentés pour la première fois à l’AAD. L’anticorps a été administré par voie sous-cutanée soit toutes les semaines, soit toutes les deux semaines (en alternance avec un placebo). Dans un troisième bras, les participants ont reçu uniquement un placebo. Tous les patients (adultes) souffraient d’une dermatite atopique modérée à sévère avec une réponse insuffisante aux corticostéroïdes topiques. Ces derniers ont continué à être administrés à une puissance faible à moyenne, ainsi que des inhibiteurs de la calcineurine dans les endroits où les corticostéroïdes ne sont pas recommandés. Un arrêt progressif ou un arrêt de ce traitement topique était possible.
Le premier critère d’évaluation coprimaire, un aspect de la peau “clair” (0) ou “presque clair” (1) dans l’évaluation globale de l’investigateur ainsi qu’une amélioration d’au moins deux points depuis la ligne de base, a été atteint avec le verum après un peu moins d’un an par 40% (toutes les semaines) et 36% (toutes les deux semaines) contre 12,5% avec le placebo. Sur le deuxième critère d’évaluation coprimaire, l’Eczema Area and Severity Index (EASI), un score similaire au PASI, 64,1% et 65,2% ont obtenu une amélioration de 75% contre 21,6%. Le prurit a également diminué. Tous ces critères d’efficacité ont été améliorés de manière hautement significative.
Le bon profil d’effets indésirables, déjà observé dans des études antérieures, s’est maintenu pendant 52 semaines : Le même nombre d’événements indésirables (graves) a été observé dans les groupes de traitement et aucune anomalie n’a été détectée en laboratoire. Les réactions locales à l’injection et la conjonctivite, un effet secondaire observé depuis longtemps sous l’anticorps, étaient plus fréquentes.
Source : American Academy of Dermatology (AAD) Annual Meeting, 3-7 mars 2017, Orlando
Littérature :
- Simpson EL, et al : Two Phase 3 Trials of Dupilumab versus Placebo in Atopic Dermatitis. N Engl J Med 2016 ; 375 : 2335-2348.
DERMATOLOGIE PRATIQUE 2017 ; 27(2) : 31-33
