La terapia de la psoriasis ha hecho grandes progresos en los últimos años. Esto se debe, por un lado, a la investigación inmunológica de la patogénesis y al reconocimiento de la naturaleza sistémica de la psoriasis, y por otro, al desarrollo paralelo de fármacos con una mayor selectividad. Los productos biológicos y las moléculas pequeñas ofrecen muchas posibilidades, pero también hacen más complejo el campo terapéutico. Por lo tanto, las comparaciones directas entre las numerosas sustancias nuevas son muy bienvenidas. En el Congreso de la AAD celebrado en Orlando se ofreció una actualización al respecto. También hay enfoques innovadores prometedores en el tratamiento tópico de la psoriasis y la dermatitis atópica.
Los avances en el campo de la terapia de la psoriasis son enormes. Sin embargo -o quizá precisamente por ello-, cada vez que otra sustancia entra en el mercado, hay que sopesar cuidadosamente el beneficio adicional de la nueva terapia en comparación con la anterior. Científicamente adecuado, esto se hace con estudios aleatorios cara a cara. IXORA-S (fase III), cuyos resultados se presentaron en el congreso, es uno de estos ensayos. Se comparó la seguridad y eficacia de ixekizumab y ustekinumab en pacientes con psoriasis en placas de moderada a grave. Ambas sustancias están aprobadas en Suiza para esta indicación.
El ustekinumab es un bloqueante IL-12/23 totalmente humanizado que se une a la subunidad común de las citocinas IL-12 y -23, importantes en las respuestas inmunitarias locales. Aunque son esenciales para el desarrollo de las lesiones cutáneas psoriásicas, las citocinas no parecen serlo para la inmunidad normal. La IL-17A, a la que se dirige el ixekizumab, es también una sustancia mensajera responsable muy específicamente de la inflamación local. Esta inhibición selectiva de la respuesta inmunitaria limita los efectos secundarios.
La mitad logra el desminado completo
Después de que el ixekizumab ya hubiera demostrado ser superior al ustekinumab tras doce semanas (esta fue la conclusión de una presentación en el congreso de la EADV el pasado octubre), los autores del estudio querían ahora investigar si el efecto duraba hasta las 24 semanas. La población del estudio estaba formada por 136 pacientes aleatorizados a ixekizumab y 166 pacientes que recibieron ustekinumab. Ambos fármacos se administran por vía subcutánea. La edad media de los participantes era de unos 43 años, dos tercios eran hombres.
El criterio de valoración primario fue el número de pacientes con una mejora del Índice de Área y Gravedad de la Psoriasis (PASI) de al menos el 90%, es decir, un PASI-90. Al inicio, el PASI era de 20. Este valor mejoró en un 90% tras 24 semanas de observación en el 83,1% (ixekizumab) frente al 59% (ustekinumab). Casi la mitad de los pacientes del grupo de ixekizumab lograron resultados aún mejores, a saber, una piel completamente libre de síntomas o una remisión clínica completa (PASI-100), frente a una buena cuarta parte en el grupo de comparación (49,3% frente a 23,5%). Se observó una mejoría de al menos el 75% (PASI-75) en el 91,2% frente al 81,9% en el orden anterior. Todas las diferencias entre los brazos fueron significativas.
Este último valor puede servir como ilustración de los progresos realizados en los últimos años, ya que la respuesta PASI-75 se consideraba y se considera ya el criterio de valoración primario de la eficacia en muchos otros estudios.
Una puntuación de 0 en la evaluación global estática del médico (sPGA), criterio de valoración secundario de IXORA-S y, por tanto, la remisión en otra medida clave del ensayo clínico, fue alcanzada por el 53,7% frente al 24,1% tras 24 semanas en el orden anterior (p<0,001). Una puntuación de 0 o 1 con una mejora de al menos dos puntos desde el inicio fue alcanzada por el 86,6% frente al 69,3%, esta diferencia también fue significativa.
No olvide el lado del paciente
El PASI no refleja la evaluación subjetiva del paciente, es una evaluación de gravedad unilateral centrada en el médico. Utilizando una escala de 0 a 4, se valoran el enrojecimiento, el grosor y la descamación, ponderados por la superficie corporal y la piel implicada. La sPGA es también, como su nombre indica, la evaluación de un médico, y una valoración global de la gravedad de la enfermedad en un momento dado.
Por lo tanto, tiene sentido complementar estos resultados con la perspectiva del paciente, por ejemplo, con el índice de calidad de vida en dermatología (DLQI). Por último, una respuesta PASI 50 para un paciente puede suponer ya una mejora subjetiva mayor que, por ejemplo, una respuesta PASI 75 para otra persona. Sin embargo, hay que tener en cuenta que el DLQI sólo pregunta sobre los últimos siete días, por lo que puede ser sólo una instantánea insuficiente. En total, hay diez preguntas que pueden arrojar valores entre 0 y 30, representando los más bajos una mejor calidad de vida.
En IXORA-S, se encontró un mayor número de pacientes con DLQI 0 ó 1, es decir, sin efectos sobre la calidad de vida, en el grupo de ixekizumab que en el de ustekinumab, concretamente un 66,2% frente a un 53% (p=0,03). El picor también se redujo significativamente tras un periodo de observación de 24 semanas (no fue así tras 12 semanas).
¿Y los efectos secundarios?
En general, la superioridad del anticuerpo anti-IL-17A se mantuvo durante doce semanas más, según los responsables del estudio, y ello en comparación con el ustekinumab, que está establecido en el tratamiento de la psoriasis y ya tiene de por sí una gran eficacia.
Además, la mejora de la eficacia no se asoció a un aumento de la tasa de acontecimientos adversos asociados al tratamiento, la gran mayoría de los cuales fueron de leves a moderados. No hubo víctimas mortales. Hubo dos personas en el brazo de ixekizumab y una en el de ustekinumab que interrumpieron el tratamiento con su respectivo agente asignado debido a acontecimientos adversos.
Los prometedores resultados serán ahora objeto de seguimiento en un estudio de ampliación. El ixekizumab también se está investigando en la artritis psoriásica activa, y los datos de un ensayo de fase III se esperan para finales de este año. También se están realizando estudios en la espondiloartritis axial.
Psoriasis en placas de leve a moderada – aquí también hay novedades
El campo del tratamiento tópico de la psoriasis es mucho menos cambiante que el de la terapia sistémica, y aquí se encuentran nuevas sustancias activas con mucha menos frecuencia. El benvitimod es uno de estos nuevos enfoques. En un ensayo de fase III, el AINE, cuyos mecanismos de acción aún no se conocen del todo (entre ellos la inhibición de citoquinas, fosfotransferasa y linfocitos T), ha demostrado ser seguro y eficaz. En el estudio participaron 686 pacientes con psoriasis en placas de leve a moderada durante al menos seis meses, una puntuación PGA de 2 o superior y una puntuación BSA (superficie corporal) inferior al 10%. Se les asignó aleatoriamente a recibir crema de benvitimod al 1% (n=344), pomada de calcipotriol al 0,005% (análogo de la vitamina D, n=169) o placebo (n=173) dos veces al día durante doce semanas. Los criterios de valoración primarios fueron una respuesta PASI-75 y una puntuación PGA de 0 (“aspecto de piel clara”) a 1 (“aspecto de piel casi clara”) al final del tratamiento.
La nueva sustancia fue significativamente superior tanto al comparador como al placebo en términos de PASI-75 (en ese orden): 51,2% frente a 37,9% (p<0,05) frente a 14,5% (p<0,001). Con la sustancia de prueba, más personas lograron también una mejora significativa del aspecto de la piel del 90% (PASI-90). En la PGA, ambas sustancias activas obtuvieron resultados significativamente mejores que el placebo: 66,3% y 63,9% frente a 33,5% (p<0,001).
No se observaron efectos secundarios sistémicos clínicamente relevantes con la aplicación tópica; la mayoría de los efectos secundarios fueron locales y transitorios. Entre ellas, eritema, escozor o sensación de calor. Principalmente se clasificaron de leves a moderados. En general, tales acontecimientos adversos se produjeron en el 44,5% de los pacientes en tratamiento con benvitimod, en comparación con el 19,5% con calcipotriol y el 20,2% con placebo.
¿Nueva opción para los cursos graves de dermatitis atópica?
Las formas graves de dermatitis atópica en adultos son especialmente difíciles de tratar. Para el eccema grave persistente, actualmente se recomienda una terapia sistémica (principalmente ciclosporina) además de las medidas tópicas habituales. Huelga decir que los inmunosupresores provocan numerosos efectos indeseables debido a su amplia acción sobre el sistema inmunitario, por lo que se desean con urgencia enfoques más específicos.
Una nueva variante es el bloqueo del receptor IL-4-α. El anticuerpo correspondiente Dupilumab bloquea así la vía de señalización de la IL-4 y la IL-13, dos citoquinas importantes para las enfermedades atópicas y alérgicas. El dupilumab lleva tiempo generando reacciones positivas (recientemente se han publicado dos estudios de fase III [1]) y se considera una de las opciones de futuro más prometedoras en el campo de la dermatitis atópica. En EE.UU. acaba de completarse el procedimiento de aprobación correspondiente.
En la AAD se presentaron por primera vez resultados sobre el uso a largo plazo del biológico. El anticuerpo se administró por vía subcutánea cada semana o cada dos semanas (alternando con placebo). En un tercer brazo, los participantes recibieron sólo placebo. Todos los pacientes (adultos) padecían dermatitis atópica de moderada a grave con respuesta insuficiente a los corticosteroides tópicos. Siguieron recibiendo estos últimos en potencia baja a moderada, así como inhibidores de la calcineurina en los lugares donde no se recomiendan los corticosteroides. La retirada progresiva o la interrupción de esta terapia tópica era posible.
El primer criterio de valoración coprimario, un aspecto de la piel “claro” (0) o “casi claro” (1) en la Evaluación Global del Investigador y una mejora de al menos dos puntos desde el inicio, se alcanzó en un 40% (semanal) y un 36% (quincenal) con verum frente a un 12,5% con placebo después de casi un año. En el segundo criterio de valoración coprimario, el índice de área y gravedad del eccema (EASI), una puntuación similar al PASI, el 64,1% y el 65,2% frente al 21,6% lograron una mejora del 75%. El prurito también disminuyó. Todos estos criterios de valoración de la eficacia mejoraron de forma muy significativa.
El buen perfil de efectos secundarios ya observado en estudios anteriores también se mantuvo durante 52 semanas: Se produjo el mismo número de acontecimientos adversos (graves) en los grupos de tratamiento y no se observaron anomalías en el laboratorio. Más comunes fueron las reacciones locales a la inyección y la conjuntivitis, un efecto secundario que se ha observado con el anticuerpo durante algún tiempo.
Fuente: Reunión anual de la Academia Americana de Dermatología (AAD), 3-7 de marzo de 2017, Orlando
Literatura:
- Simpson EL, et al: Dos ensayos de fase 3 de dupilumab frente a placebo en dermatitis atópica. N Engl J Med 2016; 375: 2335-2348.
PRÁCTICA DERMATOLÓGICA 2017; 27(2): 31-33
