Quali sono le opzioni di trattamento disponibili oggi?

L’amiloidosi associata alla transtiretina (ATTR) è ereditaria (hATTR) o acquisita (wATTR). Nei pazienti con ipertrofia ventricolare sinistra non chiara e reperti caratteristici, si raccomanda di indagare sulla presenza di amiloidosi cardiaca. Nell’amiloidosi hATTR, esiste l’opzione del silenziamento genico in aggiunta alla terapia di stabilizzazione della transtiretina. Inoltre, sono in corso di ricerca ulteriori approcci terapeutici innovativi.

Nel fenotipo con cardiomiopatia, i depositi colpiscono preferenzialmente il miocardio, nel fenotipo con polineuropatia il sistema nervoso periferico. Tuttavia, esistono anche fenotipi misti. Se l’ATTR viene rilevata dalla biopsia miocardica o da un algoritmo diagnostico non invasivo, si deve eseguire il test genetico del gene della transtiretina, indipendentemente dall’età del paziente [1]. Per molti anni, l’unico trattamento disponibile per la cardiomiopatia ATTR è stato la terapia sintomatica dell’insufficienza cardiaca o, nei casi gravi e avanzati, il trapianto [2,3]. Nel frattempo la situazione è cambiata.

Terapia di stabilizzazione della transtiretina

Il principio attivo tafamidis (Vyndaqel®) impedisce la dissociazione dei tetrameri di transtiretina in monomeri, occupando i siti di legame degli ormoni tiroidei e contrastando così la formazione di fibrille e la deposizione di amiloide [4]. Tafamidis viene assunto per via orale, gli effetti collaterali sono rari. Può verificarsi un aumento dei valori epatici, motivo per cui questi devono essere monitorati all’inizio della terapia [5]. Attualmente si stanno studiando altri principi attivi per la stabilizzazione della transtiretina, tra cui il tolcapone e l’acoramidis [6,7].

Terapia di supporto per l’ATTR
Nei pazienti con ATTR, è necessaria una gestione ottimale del volume a causa della disfunzione diastolica principale con volume di ictus ridotto e ventricolo restrittivo [1]. Pertanto, oltre alle opzioni terapeutiche specifiche che modificano la malattia, la terapia di supporto per l’insufficienza cardiaca è un fattore importante. I diuretici dell’ansa e gli antagonisti del recettore dei mineralocorticoidi sono solitamente utilizzati come parte di una terapia diuretica strettamente monitorata. La terapia tradizionale dell’insufficienza cardiaca con ACE-inibitori, ARNI e betabloccanti è spesso mal tollerata a causa della tendenza all’ipotensione o alla bradicardia [3,15]. La maggior parte degli studi sull’insufficienza cardiaca condotti finora su questi agenti ha escluso i pazienti con amiloidosi cardiaca, quindi i dati sono limitati [3,15].

Silenziamento del gene della transtiretina

Il principio attivo dei silenziatori genici è quello di inibire l’espressione del gene della transtiretina, che porta a una sintesi ridotta di transtiretina [2,3]. Le seguenti tre sostanze sono attualmente autorizzate per il trattamento dei pazienti affetti da polineuropatia hATTR (stadi 1 e 2)**:

Patisiran ^(Onpattro®) [5]
Vutrisiran ^(Amvuttra®) [5]
Inotersen ^(Tegsedi®) [5]

** Nessuna autorizzazione per la sola manifestazione cardiaca

Patisiran e vutrisiran sono piccoli RNA interferenti (si-RNA), che inibiscono la traduzione della proteina transtiretina. L’inotersen è un silenziatore genico con un meccanismo d’azione alternativo: è un oligonucleotide antisenso che si lega selettivamente all’mRNA della transtiretina e ne impedisce la traduzione in transtiretina [5]. Patisiran viene somministrato per via endovenosa, gli altri due silenziatori genici per via sottocutanea.

Oltre all’esito neurologico, lo studio APOLLO, rilevante per l’approvazione di patisiran, ha esaminato l’effetto sul coinvolgimento cardiaco in un’analisi di sottogruppo prespecificata [9,10]. Circa la metà della popolazione in studio aveva un’ipertrofia ventricolare sinistra ≥13 mm senza altri fattori scatenanti, con patisiran che ha mostrato un miglioramento dei valori NT-proBNP e dei parametri ecocardiografici dopo 18 mesi. Sulla base di questi risultati, è stato avviato lo studio APOLLO-B [8]. Questo studio di Fase III sta esaminando l’efficacia e la sicurezza di patisiran nei pazienti con cardiomiopatia ATTR [1,11]. L’efficacia di vutrisiran nella cardiomiopatia ATTR (hATTR e wtATTR) è in fase di studio HELIOS-B [5].

Lo studio pivotal per Inotersen (studio NEURO-TTR) ha mostrato un miglioramento dell’esito neurologico e un rallentamento della progressione della malattia nell’hATTR e nella polineuropatia [5,12]. A differenza di patisiran, non è stato possibile dimostrare alcun miglioramento dei parametri ecocardiografici per inotersen nella sottopopolazione di pazienti con coinvolgimento cardiaco. L’integrazione di vitamina A è consigliata per Patisiran, Vutrisiran e Inotersen. Eplontersen è un altro oligonucleotide antisenso che è attualmente oggetto di ricerca [13].

Altri principi attivi in cantiere

Il metodo CRISPR (“clustered regularly interspaced short palindromic repeats”)-Cas9 (CRISPR-associated protein 9) è un approccio terapeutico basato sul gene per l’hATTR [6]. In uno studio pilota di Fase I, si stanno analizzando gli effetti del candidato farmaco NTLA2001 dopo l’iniezione endovenosa – che induce un knockout permanente della transtiretina con il metodo CRISPR-Cas9 – in 6 pazienti con neuropatia ATTR ereditaria [14]. Un altro approccio terapeutico si basa sull’immunoterapia con anticorpi monoclonali umanizzati anti-transtiretina [6]. Il meccanismo d’azione è che i complessi anticorpo-TTR favoriscono la degradazione da parte dei macrofagi attraverso il legame specifico della transtiretina mal ripiegata [15]. Sono in corso studi di fase I per gli anticorpi PRX004 (Prothena) e NI006 [6,15,16].

Letteratura:

Knoll K, Fuchs P, Trenkwalder T: Kardiale Amyloidose: Aktuelle und zukünftige Therapieoptionen. CV 2023; 23(2): 39–43.
Yilmaz A, et al.: Diagnosis and treatment of cardiac amyloidosis: position statement of the German Cardiac Society (DGK). Clin Res Cardiol 2021; 110: 479–506.
Garcia-Pavia P, et al.: Diagnosis and treatment of cardiac amyloidosis: a position statement of the ESC Working Group on Myocardial and Pericardial Diseases. Eur Heart J 2021; 42: 1554–1568.
Maurer MS, et al.: Tafamidis Treatment for Patients with Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy. N Engl J Med 2018; 379: 1007–1016.
Swissmedic: Informazioni sui medicinali,
www.swissmedicinfo.ch,(ultimo accesso 08/03/2024).
Stern LK, Patel J: Cardiac Amyloidosis Treatment. Methodist Debakey Cardiovasc J 2022; 18(2): 59–72.
Nelson LT, et al.: Blinded potency comparison of transthyretin kinetic stabilisers by subunit exchange in human plasma. Amyloid 2021; 28(1): 24–29.
Studi clinici (NCT03997383), https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03997383,(ultimo accesso 08/03/2024)
Adams D, et al.: Patisiran, an RNAi Therapeutic, for Hereditary Transthyretin Amyloidosis. N Engl J Med 2018; 379(1): 11–21.
Solomon SD, et al.: Effects of Patisiran, an RNA Interference Therapeutic, on Cardiac Parameters in Patients With Hereditary Transthyretin-Mediated Amyloidosis. Circulation. 2019; 139(4): 431–443.
Maurer M, et al.: Primary results from APOLLO-B, a phase 3 study of patisiran in patients with transthyretin-mediated amyloidosis with cardiomyopathy. Presented at the International Symposium of Amyloidosis; September 4–8, 2022; Heidelberg, Germany.
Benson MD, et al.: Inotersen Treatment for Patients with Hereditary Transthyretin Amyloidosis. N Engl J Med 2018; 379(1): 22–31.
Gorevic P, et al.: Indirect treatment comparison of the efficacy of patisiran and inotersen for hereditary transthyretin-mediated amyloidosis with polyneuropathy. Expert Opin Pharmacother 2021; 22(1): 121–129.
Gillmore JD, et al.: CRISPR-Cas9 In Vivo Gene Editing for Transthyretin Amyloidosis. N Engl J Med 2021; 385(6): 493–502.
Tschöpe C, Elsanhoury A: Treatment of Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy: The Current Options, the Future, and the Challenges. J Clin Med 2022; 11(8): 2148
Studi clinici (NCT04360434), https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04360434,(ultimo accesso 08/03/2024)