Sindrome dell'agglutinina fredda

Nei casi gravi di malattia dell’agglutinina fredda – una forma particolare di anemia emolitica autoimmune (AIHA) – la diagnosi e il trattamento tempestivi sono fondamentali per la sopravvivenza del paziente e per la conservazione a lungo termine della funzione degli organi, dato il potenziale di emolisi rapida e il rischio di danni agli organi finali.

L’anemia emolitica si presenta quando la riduzione del numero di globuli rossi è causata da una riduzione della durata di vita delle cellule a seguito della distruzione cellulare [1]. La malattia dell’agglutinina fredda (CAD) rappresenta il 16-32% dei casi di anemia emolitica autoimmune (AIHA). È causata dalle cosiddette “agglutinine da freddo”, che sono autoanticorpi IgM contro gli antigeni eritrocitari che si legano agli antigeni di superficie degli eritrociti al di sotto della temperatura centrale del corpo (≤37°C con un optimum di 3-4°C) [1,2]. La comparsa della CAD può variare dai casi lievi, che sono in gran parte asintomatici, all’anemia grave, che in rari casi può portare all’insufficienza degli organi [2,3].

Controllare l’anemia emolitica

L’anemia emolitica deve essere inclusa nella diagnosi differenziale di qualsiasi anemia normocitica o macrocitica [10]. Le manifestazioni cliniche comuni sono affaticamento, debolezza, ittero ed ematuria (urine scure). Tuttavia, le prove di laboratorio sono essenziali per la diagnosi definitiva, tra cui, ma non solo, un aumento della conta dei reticolociti (aumento dell’attività di eritropoiesi nel midollo osseo), un aumento del livello di LDH (indicatore di un’aumentata distruzione cellulare) e un aumento della bilirubina non coniugata (aumento della degradazione dell’emoglobina) [19–21].

Nella CAD, gli anticorpi anti-freddo possono portare a sintomi clinici, che possono essere correlati all’agglutinazione degli eritrociti nelle regioni più fredde del corpo (acri) da un lato e all’anemia emolitica dall’altro. Livedo reticolare, fenomeno di Raynaud e cianosi sono comuni nei pazienti con CAD [2]. I pazienti con (CAD) hanno anche un rischio significativamente più elevato di tromboembolismo [4]. L’età media alla comparsa dei sintomi della CAD in uno studio retrospettivo su 89 pazienti era di 65 anni e l’età media alla diagnosi era di 72 anni [5,6]. Ma anche le persone più giovani possono essere colpite dalla CAD.

CAD primario vs. secondario

Nella CAD secondaria, l’AIHA mediata da agglutinine fredde è causata o associata a un’altra malattia clinica, come un’infezione da virus come il Mycoplasma pneumoniae, il virus di Epstein-Barr, il citomegalovirus, il SARS-CoV-2 o una malattia maligna, di solito un linfoma aperto a cellule B [7]. Non esiste una terapia basata sull’evidenza, se non il trattamento della malattia di base. L’inibizione del complemento a monte ha un forte fondamento teorico come misura temporanea in attesa che il trattamento della malattia di base abbia effetto, ma il beneficio rimane non dimostrato se non da osservazioni casistiche [7].

Le attuali opzioni di trattamento per la CAD primaria

Nella letteratura specialistica, l’anemia sintomatica, l’affaticamento pronunciato o i problemi circolatori da stress sono citati come indicazioni per il trattamento della CAD primaria [7]. L’uso di corticosteroidi, l’immunosoppressione non specifica o la splenectomia non sono raccomandati al giorno d’oggi [7]. La linfoproliferazione clonale delle cellule B e l’emodialisi mediata dal complemento sono i bersagli più importanti per il trattamento moderno della CAD [8]. La Tabella 1 elenca le opzioni terapeutiche più importanti a questo proposito [7]. Il rituximab alla dose settimanale di 375 ^mg/m2 per 4 settimane è la terapia di prima linea più comunemente utilizzata, anche se i tassi di risposta sono modesti e la durata della risposta è relativamente breve [7,9,10]. L’aggiunta di bendamustina migliora significativamente i tassi di risposta e la durata della risposta, ma è anche associata ad alcune tossicità [11].

I vantaggi delle attuali terapie mirate alle cellule B sono il trattamento limitato nel tempo, l’alto tasso di risposta globale e di risposta completa e la lunga durata della risposta con bendamustina più rituximab, oltre al sollievo dei sintomi circolatori e dell’anemia emolitica [7]. Gli svantaggi sono il tempo spesso lungo per ottenere una risposta, la tossicità esistente, anche se solitamente gestibile, di bendamustina più rituximab e il tasso di risposta relativamente basso e la breve durata della risposta con la monoterapia con rituximab [7]. L’inibitore del complemento più studiato, sutimlimab, è stato approvato in Svizzera nel 2023 per il trattamento della CAD (Enjaymo®) e ha un’insorgenza d’azione molto rapida, un alto tasso di risposta e una bassa tossicità. Uno svantaggio di Sutimlimab è che il trattamento sarà probabilmente necessario per un periodo di tempo indefinito. Sutimlimab viene somministrato sotto forma di infusioni endovenose quindicinali [7]. Il pegcetacoplan, un peptide pegilato che lega e inibisce il fattore C3 del complemento, è approvato in Germania per il trattamento dell’emoglobinuria parossistica notturna con anemia persistente. Sono disponibili i dati degli studi di fase II nell’area di indicazione della sindrome da agglutinina fredda [18].

Cosa fare con i pazienti CAD criticamente anemici?

Le esacerbazioni acute della CAD sono spesso scatenate dall’esposizione al freddo, da infezioni febbrili, da traumi gravi o da interventi chirurgici importanti [7]. In queste situazioni, ha senso trattare la causa dell’esacerbazione, trasfondere i pazienti se necessario e attendere che l’anemia emolitica migliori. Nei pazienti CAD con anemia grave che necessitano di una terapia rapidamente efficace, il trattamento iniziale con sutimlimab può essere consigliabile in considerazione dei tempi spesso lunghi di risposta alle terapie mirate alle cellule B [7]. Una volta ottenuta una risposta stabile, a seconda delle caratteristiche del paziente, si può passare a una terapia limitata nel tempo diretta alle cellule B, in alternativa alla continuazione indefinita del trattamento con sutimlimab [7].

Letteratura:

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Poldre P, et al: Gangrena fulminante nell’agglutinemia transitoria da freddo associata all’infezione da Escherichia coli. Can Med Assoc J 1985; 132: 261-263.
Broome CM, et al: Aumento del rischio di eventi trombotici nella malattia dell’agglutinina fredda: un’analisi retrospettiva di 10 anni. Res Practice Thromb Haemost 2020;4: 628-635.
Vanani NB, et al: L’importanza del sospetto precoce per l’anemia emolitica autoimmune fredda. Cureus. 2023 Nov 21; 15(11): e49160.
Swiecicki PL, Hegerova LT, Gertz MA: Malattia dell’agglutinina fredda. Sangue 2013; 122: 1114-1121.
Berentsen S, Fattizzo B, Barcellini W: La scelta di nuovi trattamenti nell’anemia emolitica autoimmune: come scegliere dal paniere? Front Immunol 2023 Apr 24; 14: 1180509.
Berentsen S, Tjønnfjord GE: Opzioni di trattamento attuali nella malattia dell’agglutinina fredda: terapia diretta dalle cellule B o diretta dal complemento? Transfus Med Rev 2022 Oct; 36(4): 181-187.
Berentsen S, et al: Rituximab per la malattia cronica primaria dell’agglutinina fredda: uno studio prospettico di 37 cicli di terapia in 27 pazienti. Sangue 2004; 103(8): 2925-2928.
Schöllkopf C, et al: Rituximab nella malattia cronica da agglutinazione a freddo: uno studio prospettico su 20 pazienti. Leuk Lymphoma 2006; 47(2): 253-260.
Berentsen S, et al: La malattia dell’agglutinina fredda rivisitata: uno studio osservazionale multinazionale su 232 pazienti. Sangue 2020; 136(4): 480-488.
Berentsen S, et al: Alto tasso di risposta e remissioni durature dopo la terapia di combinazione con fludarabina e rituximab per la malattia cronica da agglutinazione fredda. Sangue 2010; 116(17): 3180-3184.
Berentsen S, et al: Bendamustina più rituximab per la malattia cronica dell’agglutinina fredda: risultati di uno studio prospettico multicentrico nordico. Sangue 2017; 130(4): 537-541.
Rossi G, et al: Breve ciclo di bortezomib in pazienti anemici con recidiva della malattia dell’agglutinina fredda: uno studio prospettico di fase 2 su Gimema. Sangue 2018; 132(5): 5047-5550.
Jalink M, et al: Effetto del trattamento con ibrutinib sull’anemia emolitica e l’acrocianosi nella malattia dell’agglutinina fredda/sindrome dell’agglutinina fredda. Sangue 2021; 138(20): 2002-2005.
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