Sindrome di Muckle-Wells

Questa rara sindrome autoinfiammatoria, causata da una mutazione genetica, è stata descritta per la prima volta nel 1962 dai medici inglesi Thomas James Muckle e Michael Vernon Wells. La sindrome di Muckle-Wells è una delle sindromi periodiche associate alla criopirina, caratterizzata da attacchi di febbre ricorrenti e sintomi infiammatori. I pazienti sono solitamente colpiti nell’infanzia.

Oltre alla sindrome di Muckle-Wells (MWS), le sindromi periodiche associate alla criopirina comprendono anche la sindrome autoinfiammatoria familiare indotta dal freddo (FCAS) e la sindrome neurologica cronica infantile-cutanea-articolare (CINCA) (Tabella 1). Le sindromi autoinfiammatorie febbrili riassunte sotto l’acronimo “CAPS” sono causate da oltre 60 mutazioni diverse, principalmente nel gene NLRP3 sul cromosoma 1 (locus genetico 1q44). Questo gene codifica per la proteina criopirina, che è il componente chiave dell’inflammasoma NLRP3. Il difetto genetico porta a una sovrapproduzione di interleuchina-1β (IL-1β) e IL-18 e quindi a una reazione infiammatoria sistemica [2]. A differenza dell’autoimmunità, l’autoinfiammazione è caratterizzata da un’attivazione eccessiva del sistema immunitario innato, senza formazione di autoanticorpi o cellule T antigene-specifiche [1]. Tutte le sindromi febbrili autoinfiammatorie sono associate a un rischio a lungo termine di sviluppare l’amiloidosi A. Nei pazienti con CAPS, la produzione di IL-1β è cinque volte superiore a quella delle persone sane [9]. Questo porta ad un aumento dei marcatori infiammatori come la CRP (proteina C-reattiva) e la SAA (amiloide sierica) [9]. L’inibizione dell’IL-1β interrompe il meccanismo di feedback positivo e porta a una normalizzazione della produzione di IL-1β.

L’attività infiammatoria cronica come tratto caratteristico

Rispetto alla FCAS, dove le ricadute durano 12-48 ore, le ricadute fino a 3 giorni sono comuni nella MWS e sono accompagnate da mal di testa, dolori articolari e muscolari (Tabella 2) [1]. I fattori scatenanti tipici di solito non sono riconoscibili, anche se il freddo, lo stress e/o la stanchezza possono agire come fattori scatenanti. In circa il 25% dei pazienti, l’amiloidosi AA sistemica si sviluppa come conseguenza dell’infiammazione cronica, che può portare all’insufficienza renale con il progredire della malattia. Inoltre, spesso si riscontra un’ipoacusia neurosensoriale. Nella MWS, la perdita uditiva neurosensoriale può progredire fino alla sordità completa [2].

I pazienti CINCA possono anche avvertire un dolore considerevole a causa della continua attività infiammatoria nel cervello, nelle articolazioni e nei muscoli e, se non trattati, le possibili conseguenze sono la meningite asettica, l’atrofia cerebrale, le convulsioni, la sordità dell’orecchio interno, l’artrite deformante e la chiusura prematura delle placche di crescita [1].

L’inibizione dell’IL-1 si è dimostrata efficace

[1,3]Mentre i sintomi dei casi lievi di FCAS possono solitamente essere tenuti sotto controllo evitando l’esposizione al freddo, nelle forme gravi di MWS o CINCA si raccomanda una terapia mirata con un intervento sull’effetto proinfiammatorio dell’IL-1β. Il trattamento con gli antagonisti del recettore IL-1, anakinra e canakinumab, è stato in grado di ottenere un controllo completo dei sintomi nei pazienti con CAPS. L’IL-1β è secreta prevalentemente dai monociti/macrofagi ed è un mediatore di reazioni infiammatorie locali e sistemiche con produzione di citochine proinfiammatorie [4]. In Svizzera, il bloccante dell’IL-1β canakinumab (Ilaris®) è autorizzato per il trattamento della CAPS nei bambini a partire dai 2 anni di età [8]. L’anticorpo sviluppa proprietà antinfiammatorie legandosi all’interleuchina-1β e bloccando la citochina pro-infiammatoria [5]. Canakinumab viene solitamente somministrato ogni otto settimane come dose singola mediante iniezione sottocutanea. I farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) e i glucocorticoidi possono essere utilizzati a breve termine durante le riacutizzazioni. Questi farmaci antinfiammatori alleviano i sintomi, ma non intervengono sulla patogenesi sottostante [9].

Nella MWS, la prognosi a lungo termine è principalmente influenzata negativamente dall’amiloidosi e dalla compromissione della funzione renale, e anche la perdita dell’udito è una complicanza significativa a lungo termine [6]. Nella CINCA, la prognosi a lungo termine dipende dalla gravità del coinvolgimento del sistema nervoso, dei sensi e delle articolazioni [6]. Le artropatie ipertrofiche possono portare a gravi disabilità. I bambini con CINCA possono soffrire di disturbi della crescita durante il decorso della malattia. La prognosi a lungo termine della FCAS è generalmente buona, ma la qualità della vita può essere influenzata da episodi ricorrenti di febbre [6].

Caso di studio: diagnosi di MWS in un uomo di 25 anni

[10]Su Reumatología Clínica, una delle principali riviste peer-reviewed di reumatologia nel mondo di lingua spagnola, è stato pubblicato un caso di studio in cui i sintomi inizialmente attribuiti alla malattia di Still si sono rivelati essere MWS a seguito di un test genetico. Il paziente aveva episodi ricorrenti di febbre persistente dall’età di due anni, che si verificavano una o due volte all’anno. L’epatosplenomegalia è stata rilevata durante una visita pediatrica. Aveva anche dolori articolari e muscolari senza segni di infiammazione; inoltre, aveva una storia di diversi episodi di dolore addominale e di eruzioni cutanee. L’anamnesi familiare di episodi ricorrenti di febbre o di malattie del tessuto connettivo era negativa. La paziente è stata visitata nei reparti di pediatria, reumatologia, ematologia e medicina interna, dove inizialmente è stata fatta una diagnosi di malattia di Still sistemica. Per il trattamento sono stati utilizzati FANS e paracetamolo. Gli esami di laboratorio hanno rivelato una leucocitosi persistente e un aumento delle proteine di fase acuta, della CRP e della velocità di eritrosedimentazione. Tuttavia, i valori della ferritina, del fattore reumatoide, degli anticorpi antinucleari (ANA), del sistema del complemento e delle immunoglobuline erano sempre negativi o nell’intervallo normale.

Quando la paziente aveva 23 anni, è stata rilevata una proteinuria nell’intervallo nefrosico, senza alcun cambiamento nel sedimento. Poiché si sospettava che la proteinuria potesse essere correlata all’assunzione di FANS o al processo infiammatorio sottostante, è stata richiesta una biopsia renale, nella quale è stata rilevata un’amiloidosi secondaria. Alla luce dei risultati clinici e analitici descritti e dello sviluppo dell’amiloidosi renale, si è deciso di riconsiderare la diagnosi di M. La diagnosi è stata comunque riconsiderata. In questo contesto, è stato chiarito il sospetto di una malattia autoinfiammatoria sistemica ereditaria. Poiché il risultato di un test genetico era positivo per una mutazione del gene NLRP3 e a causa delle manifestazioni cliniche descritte, la diagnosi non era più la malattia di Still, ma la sindrome di Muckle-Wells.

Messaggi da portare a casa

Una sindrome autoinfiammatoria deve essere presa in considerazione in caso di febbre periodicamente ricorrente ma non progressiva, accompagnata da un aumento dei parametri infiammatori.
La diagnosi di CAPS viene fatta sulla base dei sintomi clinici prima di essere confermata geneticamente. Distinguere tra FCAS, MWS e CINCA/NOMID può essere estremamente difficile a causa della sovrapposizione dei sintomi. Si basa sui sintomi clinici e sulla storia medica del paziente.
Secondo recenti scoperte, l’interleuchina (IL)-1 è iperprodotta nella CAPS e svolge un ruolo importante nell’eziopatogenesi.
Nella MWS, l’anticorpo anti-IL-1 canakinumab ha dimostrato di essere molto efficace nel contenere i processi infiammatori.

Letteratura:

Pankow A, et al: Cosa c’è di certo nel trattamento delle febbri autoinfiammatorie? [What is confirmed in the treatment of autoinflammatory fever diseases?]. Internist (Berl) 2021; 62(12): 1280-1289.
Flexikon, https://flexikon.doccheck.com/de/Cryopyrin-assoziiertes_periodisches_Syndrom, (ultimo accesso 11/06/2024).
Malcova H, et al: Gli inibitori di IL-1 nel trattamento delle sindromi monogeniche di febbre periodica: dal passato alle prospettive future. Front Immunol 2020; 11: 619257. doi: 10.3389/fimmu.2020.619257.
Mittermeir R, et al: Sindromi autoinfiammatorie con febbre periodica. Swiss Med Forum 2021; 21(2930): 509-513.
Pharmawiki: Canakinumab, www.pharmawiki.ch/wiki/index.php?wiki=Canakinumab, (ultimo accesso 11/06/2024).
Ospedale universitario di Tubinga: Centro di riferimento per l’autoinfiammazione, www.medizin.uni-tuebingen.de/files/view/a4oE07pjbJvE1bZDVrGyQ5L6/CAPS.pdf, (ultimo accesso 11.06.2024).
“Raccomandazioni per la terapia con agenti bloccanti l’interleuchina-1β”, https://dgrh.de/Start/Publikationen/Empfehlungen/Medikation/Anakinra.html, (ultimo accesso 11/06/2024)
Swissmedic: Informazioni sui medicinali,
www.swissmedicinfo.ch, (ultimo accesso 11/06/2024)
Kuemmerle-Deschner JB, Haug I: Canakinumab nei pazienti con sindrome periodica associata alla criopirina: un aggiornamento per i medici. Ther Adv Musculoskelet Dis 2013; 5(6): 315-329.
Solís Marquínez MN, García Fernández E, Morís de la Tassa J: Febbre periodica: dalla malattia di Still alla sindrome di Muckle-Wells. Reumatol Clin (Engl Ed). 2019 Sep-Oct;15(5): e39-e40.

PRATICA GP 2024; 19(6): 36-37