Syndrome de Muckle-Wells

Ce syndrome auto-inflammatoire rare, dû à une mutation génétique, a été décrit pour la première fois en 1962 par les médecins anglais Thomas James Muckle et Michael Vernon Wells. Le syndrome de Muckle-Wells fait partie des syndromes périodiques associés à la cryopyrine, qui se caractérisent par des poussées de fièvre récurrentes et des symptômes inflammatoires. La plupart du temps, les patients concernés sont des enfants.

Outre le syndrome de Muckle-Wells (MWS), les syndromes périodiques associés à la cryopyrine comprennent le syndrome auto-inflammatoire familial induit par le froid (FCAS) et le syndrome neurologique cutanéo-articulaire chronique infantile (CINCA). Plus de 60 mutations différentes, principalement dans le gène NLRP3 sur le chromosome 1 (locus 1q44), sont à l’origine des syndromes fébriles auto-inflammatoires regroupés sous l’acronyme “CAPS”. Ce gène code pour la protéine cryopyrine, qui est le composant clé de l’inflammasome NLRP3. Le défaut génétique entraîne une surproduction d’interleukine-1β (IL-1β) ainsi que d’IL-18, ce qui provoque une réaction inflammatoire systémique [2]. Contrairement à l’auto-immunité, l’auto-inflammation se caractérise par une activation excessive du système immunitaire inné sans production d’auto-anticorps ou de cellules T spécifiques d’un antigène [1]. Tous les syndromes fébriles auto-inflammatoires s’accompagnent d’un risque à long terme de développer une amylose A amyloïde. Chez les patients atteints de CAPS, la production d’IL-1β est cinq fois plus élevée que chez les personnes en bonne santé [9]. Cela entraîne une augmentation des marqueurs d’inflammation tels que la CRP (protéine C-réactive) et la SAA (amyloïde sérique) [9]. L’inhibition de l’IL-1β interrompt le mécanisme de rétroaction positive et entraîne une normalisation de la production d’IL-1β.

L’activité inflammatoire chronique comme trait caractéristique

Par rapport au FCAS, où les poussées durent de 12 à 48 heures, les poussées du MWS peuvent durer jusqu’à 3 jours et s’accompagnent de maux de tête, de douleurs articulaires et musculaires (tableau 2) [1]. Les déclencheurs typiques ne sont généralement pas identifiables, bien que le froid, le stress et/ou la fatigue puissent agir comme des déclencheurs. Environ 25% des patients développent une amylose AA systémique due à l’inflammation chronique, qui peut entraîner une insuffisance rénale au cours de l’évolution de la maladie. En outre, on observe souvent un trouble auditif neurosensoriel. Dans le cas du MWS, la surdité de perception peut évoluer vers une surdité totale [2].

En outre, chez les patients CINCA, une activité inflammatoire continue dans le cerveau, les articulations et les muscles peut entraîner des douleurs importantes et, en l’absence de traitement, des conséquences possibles sont une méningite aseptique, une atrophie cérébrale, des convulsions, une surdité de l’oreille interne, des arthrites déformantes et une fermeture prématurée des joints de croissance [1].

L’inhibition de l’IL-1 s’est révélée efficace

Alors que dans les cas légers de FCAS, les symptômes peuvent généralement être contrôlés en évitant l’exposition au froid, dans les formes graves de MWS ou de CINCA, une thérapie ciblée avec une intervention sur l’effet pro-inflammatoire de l’IL-1β est recommandée [1,3]. Un traitement par les antagonistes des récepteurs IL-1 anakinra et canakinumab a permis d’obtenir un contrôle total des symptômes chez les patients atteints de CAPS. L’IL-1β est principalement sécrétée par les monocytes/macrophages et est un médiateur des réactions inflammatoires locales et systémiques avec production de cytokines pro-inflammatoires [4]. En Suisse, le canakinumab (Ilaris®), un bloqueur de l’IL-1β, est autorisé pour le traitement des CAPS chez les enfants à partir de 2 ans [8]. L’anticorps déploie des propriétés anti-inflammatoires en se liant à l’interleukine-1β et en bloquant la cytokine pro-inflammatoire [5]. Le canakinumab est généralement administré toutes les huit semaines en une seule dose par injection sous-cutanée. Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et les glucocorticoïdes peuvent être utilisés à court terme pendant les poussées. Ces médicaments anti-inflammatoires soulagent les symptômes, mais n’interviennent pas dans la pathogenèse sous-jacente [9].

Dans le cas du MWS, le pronostic à long terme est principalement influencé négativement par l’amylose et la fonction rénale altérée, et la surdité est également une complication significative à long terme [6]. Dans le cas des CINCA, le pronostic à long terme dépend de la gravité de l’atteinte du système nerveux, des sens et des articulations [6]. Les arthropathies hypertrophiques peuvent entraîner de graves handicaps. Les enfants atteints de CINCA peuvent souffrir d’un retard de croissance au cours de la maladie. Le pronostic à long terme du FCAS est généralement bon, mais la qualité de vie peut être affectée par les épisodes récurrents de fièvre [6].

Étude de cas : diagnostic de MWS chez un homme de 25 ans

La Reumatología Clínica, une revue à comité de lecture de premier plan en rhumatologie dans les pays hispanophones, a publié une étude de cas dans laquelle une symptomatologie initialement attribuée à la maladie de Still s’est révélée être une MWS à la suite d’un examen génétique [10]. Le patient présentait des épisodes récurrents de fièvre persistante depuis l’âge de deux ans, à raison d’une à deux fois par an. Une hépatosplénomégalie avait été détectée lors d’un examen pédiatrique. Il a également présenté des douleurs articulaires et musculaires sans signe d’inflammation ; en outre, quelques épisodes de douleurs abdominales et d’éruptions cutanées sont survenus dans ses antécédents. Les antécédents familiaux concernant les poussées de fièvre récurrentes ou les maladies du tissu conjonctif étaient négatifs. Le patient a été examiné dans les services de pédiatrie, de rhumatologie, d’hématologie et de médecine interne, où le diagnostic de maladie de Still systémique a été initialement posé. Des anti-inflammatoires non stéroïdiens et du paracétamol ont été utilisés pour le traitement. Les examens de laboratoire ont révélé une leucocytose persistante et une augmentation des protéines de la phase aiguë, de la CRP et de la vitesse de sédimentation. Cependant, les taux de ferritine, de facteur rhumatoïde, d’anticorps antinucléaires (ANA), du système du complément et d’immunoglobulines étaient toujours négatifs ou dans la norme.

Lorsque le patient avait 23 ans, on a constaté une protéinurie dans la zone néphrotique, sans que le sédiment ne soit modifié. Comme on soupçonnait que la protéinurie pouvait être liée à la prise d’AINS ou au processus inflammatoire sous-jacent, une biopsie rénale a été demandée, qui a révélé une amylose secondaire. Au vu des résultats cliniques et analytiques décrits et du développement d’une amylose rénale, il a été décidé de réévaluer le diagnostic de M. Still a été reconsidéré. Dans ce contexte, le diagnostic de suspicion de maladie auto-inflammatoire systémique héréditaire a été clarifié. Comme le résultat d’une analyse génétique était positif pour une mutation du gène NLRP3 et en raison des manifestations cliniques décrites, le diagnostic n’était plus la maladie de Still, mais le syndrome de Muckle-Wells.

Messages Take-Home

• En cas de fièvre périodique, mais non progressive, accompagnée d’une augmentation des paramètres inflammatoires, un syndrome auto-inflammatoire doit être envisagé.
• Le CAPS est diagnostiqué sur la base des symptômes cliniques avant d’être confirmé génétiquement. La distinction entre FCAS, MWS et CINCA/NOMID peut être extrêmement difficile en raison du chevauchement des symptômes. Elle est basée sur les symptômes cliniques et les antécédents médicaux du patient.
• Selon des données récentes, l’interleukine (IL)-1 est surproduite dans les CAPS et joue un rôle majeur dans l’étiopathogénie.
• Dans le MWS, le canakinumab, un anticorps anti-IL-1, s’est révélé très efficace pour limiter les processus inflammatoires.

Littérature :

1. Pankow A, et al. : Qu’est-ce qui est sûr dans le traitement des fièvres auto-inflammatoires ? [What is confirmed in the treatment of autoinflammatory fever diseases?]. Internist (Berl) 2021 ; 62(12) : 1280-1289.
2. Flexikon, https://flexikon.doccheck.com/de/Cryopyrin-assoziiertes_periodisches_Syndrom, (dernière consultation 11.06.2024).
3. Malcova H, et al : Inhibiteurs de l’IL-1 dans le traitement des syndromes de fièvre périodique monogénique : du passé aux perspectives d’avenir. Front Immunol 2020 ; 11 : 619257. doi : 10.3389/fimmu.2020.619257.
4. Mittermeir R, et al : Syndromes auto-inflammatoires avec fièvre périodique. Swiss Med Forum 2021 ; 21(2930) : 509-513.
5. Pharmawiki : Canakinumab, www.pharmawiki.ch/wiki/index.php?wiki=Canakinumab, (dernière consultation 11.06.2024).
6. Clinique universitaire de Tübingen : Autoinflammation Reference Center, www.medizin.uni-tuebingen.de/files/view/a4oE07pjbJvE1bZDVrGyQ5L6/CAPS.pdf, (dernière consultation 11/06/2024).
7. “Recommandations pour le traitement par des agents bloquant l’interleukine-1β”, https://dgrh.de/Start/Publikationen/Empfehlungen/Medikation/Anakinra.html, (dernière consultation 11.06.2024)
8. Swissmedic: Arzneimittelinformation,
   www.swissmedicinfo.ch, (dernier appel 11.06.2024)
9. Kuemmerle-Deschner JB, Haug I : Canakinumab chez les patients atteints du syndrome périodique associé à la cryopyrine : une mise à jour pour les cliniciens. Ther Adv Musculoskelet Dis 2013 ; 5(6) : 315-329.
10. Solís Marquínez MN, García Fernández E, Morís de la Tassa J : Périodic fever : From Still’s disease to Muckle-Wells syndrome. Reumatol Clin (Engl Ed). 2019 Sep-Oct;15(5) : e39-e40.

PRATIQUE DU MÉDECIN DE FAMILLE 2024 ; 19(6) : 36-37