Síndrome de Muckle-Wells

Este raro síndrome autoinflamatorio, causado por una mutación genética, fue descrito por primera vez en 1962 por los médicos ingleses Thomas James Muckle y Michael Vernon Wells. El síndrome de Muckle-Wells es uno de los síndromes periódicos asociados a la criopirina que se caracteriza por episodios recurrentes de fiebre y síntomas inflamatorios. Los pacientes suelen verse afectados en la infancia.

Además del síndrome de Muckle-Wells (SMW), los síndromes periódicos asociados a la criopirina también incluyen el síndrome autoinflamatorio familiar inducido por el frío (SAFF) y el síndrome neurológico-cutáneo-articular infantil crónico (CINCA) (Tabla 1). Los síndromes febriles autoinflamatorios resumidos bajo el acrónimo “CAPS” están causados por más de 60 mutaciones diferentes, principalmente en el gen NLRP3 del cromosoma 1 (locus génico 1q44). Este gen codifica la proteína criopirina, que es el componente clave del inflamasoma NLRP3. El defecto genético conduce a una sobreproducción de interleucina-1β (IL-1β) e IL-18 y, por tanto, a una reacción inflamatoria sistémica [2]. A diferencia de la autoinmunidad, la autoinflamación se caracteriza por una activación excesiva del sistema inmunitario innato sin formación de autoanticuerpos ni células T antígeno-específicas [1]. Todos los síndromes febriles autoinflamatorios están asociados a un riesgo a largo plazo de desarrollar amiloidosis A. En los pacientes con CAPS, la producción de IL-1β es cinco veces mayor que en las personas sanas [9]. Esto provoca un aumento de los marcadores inflamatorios como la PCR (proteína C reactiva) y la SAA (amiloide sérico) [9]. La inhibición de la IL-1β interrumpe el mecanismo de retroalimentación positiva y conduce a una normalización de la producción de IL-1β.

Actividad inflamatoria crónica como rasgo característico

En comparación con el FCAS, en el que las recaídas duran entre 12 y 48 h, las recaídas de hasta 3 días son frecuentes en el SMM y van acompañadas de dolor de cabeza, articular y muscular (Tabla 2 ) [1]. Los desencadenantes típicos no suelen ser reconocibles, aunque el frío, el estrés y/o la fatiga pueden actuar como desencadenantes. En alrededor del 25% de los pacientes, la amiloidosis AA sistémica se desarrolla como resultado de la inflamación crónica, que puede provocar insuficiencia renal a medida que avanza la enfermedad. Además, a menudo se detecta una discapacidad auditiva neurosensorial. En el MWS, la pérdida auditiva neurosensorial puede progresar hasta la sordera completa [2].

Los pacientes con CINCA también pueden experimentar un dolor considerable debido a la continua actividad inflamatoria en el cerebro, las articulaciones y los músculos y, si no se tratan, la meningitis aséptica, la atrofia cerebral, las convulsiones, la sordera del oído interno, la artritis deformante y el cierre prematuro de los cartílagos de crecimiento son posibles consecuencias [1].

La inhibición de la IL-1 resultó eficaz

[1,3]Mientras que los síntomas de los casos leves de FCAS suelen poder controlarse evitando la exposición al frío, en las formas graves de MWS o CINCA se recomienda una terapia dirigida con una intervención en el efecto proinflamatorio de la IL-1β . El tratamiento con los antagonistas de los receptores de la IL-1 anakinra y canakinumab pudo lograr el control completo de los síntomas en los pacientes con CAPS. La IL-1β es secretada predominantemente por monocitos/macrófagos y es un mediador de reacciones inflamatorias locales y sistémicas con producción de citocinas proinflamatorias [4]. En Suiza, el bloqueante de la IL-1β canakinumab (Ilaris®) está autorizado para el tratamiento del CAPS en niños a partir de 2 años [8]. El anticuerpo desarrolla propiedades antiinflamatorias al unirse a la interleucina-1β y bloquear la citocina proinflamatoria [5]. El canakinumab suele administrarse cada ocho semanas como dosis única mediante inyección subcutánea. Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y los glucocorticoides pueden utilizarse a corto plazo durante las reagudizaciones. Estos antiinflamatorios alivian los síntomas pero no intervienen en la patogénesis subyacente [9].

En el SMM, el pronóstico a largo plazo se ve afectado negativamente sobre todo por la amiloidosis y el deterioro de la función renal, y la pérdida de audición es también una complicación importante a largo plazo [6]. En la CINCA, el pronóstico a largo plazo depende de la gravedad de la afectación del sistema nervioso, los sentidos y las articulaciones [6]. Las artropatías hipertróficas pueden provocar discapacidades graves. Los niños con CINCA pueden sufrir trastornos del crecimiento durante el curso de la enfermedad. El pronóstico a largo plazo del FCAS suele ser bueno, pero la calidad de vida puede verse afectada por episodios recurrentes de fiebre [6].

Estudio de caso: diagnóstico de SMM en un hombre de 25 años

[10]Se publicó un estudio de caso en Reumatología Clínica, una revista revisada por pares líder en reumatología en el mundo de habla hispana, en el que los síntomas atribuidos inicialmente a la enfermedad de Still resultaron ser MWS como resultado de las pruebas genéticas . La paciente presentaba episodios recurrentes de fiebre persistente desde los dos años de edad, que ocurrían una o dos veces al año. Se detectó hepatoesplenomegalia durante un examen pediátrico. También presentaba dolor articular y muscular sin signos de inflamación; además, tenía antecedentes de varios episodios de dolor abdominal y erupciones cutáneas. Los antecedentes familiares de episodios recurrentes de fiebre o enfermedad del tejido conectivo fueron negativos. La paciente fue examinada en los departamentos de pediatría, reumatología, hematología y medicina interna, e inicialmente se le diagnosticó enfermedad de Still sistémica. Se utilizaron AINE y paracetamol para el tratamiento. Las pruebas de laboratorio revelaron una leucocitosis persistente y un aumento de las proteínas de fase aguda, la PCR y la velocidad de sedimentación globular. Sin embargo, los valores de ferritina, factor reumatoide, anticuerpos antinucleares (ANA), sistema del complemento e inmunoglobulinas fueron siempre negativos o estuvieron dentro del rango normal.

Cuando la paciente tenía 23 años, se detectó proteinuria en rango nefrótico sin ningún cambio en el sedimento. Como se sospechaba que la proteinuria podía estar relacionada con la ingesta de AINE o con el proceso inflamatorio subyacente, se solicitó una biopsia renal, en la que se detectó amiloidosis secundaria. A la vista de los hallazgos clínicos y los resultados de los análisis descritos y del desarrollo de amiloidosis renal, se decidió reconsiderar el diagnóstico de M. Aún así se reconsideró. En este contexto, se aclaró la sospecha diagnóstica de una enfermedad autoinflamatoria sistémica hereditaria. Como el resultado de una prueba genética fue positivo para una mutación del gen NLRP3 y debido a las manifestaciones clínicas descritas, el diagnóstico ya no fue la enfermedad de Still sino el síndrome de Muckle-Wells.

Mensajes para llevar a casa

Debe considerarse la posibilidad de un síndrome autoinflamatorio en caso de fiebre periódicamente recurrente pero no progresiva acompañada de un aumento de los parámetros inflamatorios.
El diagnóstico del CAPS se realiza sobre la base de los síntomas clínicos antes de que se confirme genéticamente. Distinguir entre FCAS, MWS y CINCA/NOMID puede resultar extremadamente difícil debido al solapamiento de los síntomas. Se basa en los síntomas clínicos y el historial médico del paciente.
Según hallazgos recientes, la interleucina (IL)-1 se sobreproduce en el CAPS y desempeña un papel importante en la etiopatogenia.
En el MWS, el anticuerpo anti-IL-1 canakinumab ha demostrado ser muy eficaz para contener los procesos inflamatorios

Literatura:

Pankow A, et al: ¿Qué hay de cierto en el tratamiento de las fiebres autoinflamatorias? [What is confirmed in the treatment of autoinflammatory fever diseases?]. Internist (Berl) 2021; 62(12): 1280-1289.
Flexikon, https://flexikon.doccheck.com/de/Cryopyrin-assoziiertes_periodisches_Syndrom, (última consulta: 11/06/2024).
Malcova H, et al: Inhibidores de la IL-1 en el tratamiento de los síndromes monogénicos de fiebre periódica: del pasado a las perspectivas de futuro. Front Immunol 2020; 11: 619257. doi: 10.3389/fimmu.2020.619257.
Mittermeir R, et al: Síndromes autoinflamatorios con fiebre periódica. Swiss Med Forum 2021; 21(2930): 509-513.
Pharmawiki: Canakinumab, www.pharmawiki.ch/wiki/index.php?wiki=Canakinumab, (último acceso 11/06/2024).
Hospital Universitario de Tubinga: Centro de Referencia de Autoinflamación, www.medizin.uni-tuebingen.de/files/view/a4oE07pjbJvE1bZDVrGyQ5L6/CAPS.pdf, (última consulta: 11.06.2024).
“Recomendaciones para la terapia con agentes bloqueantes de la interleucina-1β”, https://dgrh.de/Start/Publikationen/Empfehlungen/Medikation/Anakinra.html, (última consulta: 11/06/2024)
Swissmedic: Información sobre medicamentos,
www.swissmedicinfo.ch, (último acceso 11/06/2024)
Kuemmerle-Deschner JB, Haug I: Canakinumab en pacientes con síndrome periódico asociado a criopirina: una actualización para los clínicos. Ther Adv Musculoskelet Dis 2013; 5(6): 315-329.
Solís Marquínez MN, García Fernández E, Morís de la Tassa J: Fiebre periódica: de la enfermedad de Still al síndrome de Muckle-Wells. Reumatol Clin (ed. inglesa). 2019 Sep-Oct;15(5): e39-e40.

PRÁCTICA GP 2024; 19(6): 36-37