Strategie di trattamento nel contesto adiuvante e neoadiuvante

L’introduzione degli inibitori del checkpoint e della terapia mirata con inibitori della chinasi ha rivoluzionato le opzioni di trattamento per i pazienti con melanoma in stadio avanzato. Mentre ci sono già molte prove a favore dell’immunoterapia nel contesto adiuvante, la terapia anti-PD-1 ha dato risultati convincenti anche nel contesto neoadiuvante in uno studio recente. Ci sono anche nuove interessanti scoperte sui meccanismi di resistenza all’immunoterapia e sull’uso di virus oncolitici e vaccinazioni terapeutiche.

Nei pazienti con melanoma in fase avanzata, gli inibitori del checkpoint immunitario possono ora ottenere una risposta terapeutica duratura in quasi la metà dei pazienti trattati. Si tratta di un progresso significativo rispetto alle precedenti chemioterapie standard, ha sottolineato il Prof. Dr Reinhard Dummer, Vice Capo del Dipartimento di Biomedicina. Direttore della Clinica di Dermatologia dell’Ospedale Universitario di Zurigo e Responsabile del Centro Tumori della Pelle [1]. Il principio di questi agenti terapeutici innovativi è che le cellule immunitarie del paziente vengono stimolate a combattere le cellule tumorali stesse. È stato dimostrato che bloccando le vie di segnalazione inibitorie, si potrebbe invertire il loro effetto inibitorio sulle risposte immunitarie utili nella lotta contro i tumori. “Il nostro sistema immunitario è in grado di controllare l’evoluzione delle cellule tumorali”, ha riassunto il relatore [1].

Qual è la sequenza di trattamento ottimale per i bloccanti del checkpoint PD1?

La questione della sequenza terapeutica ottimale sta attirando sempre più l’attenzione degli esperti. Mentre in passato le opzioni di terapia sistemica venivano utilizzate solo dopo aver esaurito le possibilità di trattamento chirurgico (tumore primario, metastasi linfonodali, metastasi a distanza) e di radioterapia, oggi la terapia sistemica viene utilizzata anche nel contesto adiuvante e neoadiuvante. I dati a lungo termine di un follow-up di 5 anni mostrano che la terapia profilattica anti-PD-1 con pembrolizumab nel contesto adiuvante (cioè dopo la resezione di un melanoma ad alto rischio o di un linfonodo sentinella) ha comportato una sopravvivenza libera da recidiva significativamente più lunga rispetto al placebo, ha riferito il Prof. Dummer [1,2]. Tuttavia, per i pazienti con melanoma maligno avanzato che possono ancora essere rimossi chirurgicamente, sembra che valga la pena di effettuare un’immunoterapia di supporto, neoadiuvante, con un bloccante del checkpointPD1 (proteina di morte cellulare programmata 1),anche prima dell’intervento chirurgico. “L’approccio neoadiuvante è molto interessante”, ha detto il relatore [1].

In uno studio di fase III pubblicato sul New England Journal of Medicine nel 2023, 313 pazienti con melanoma resecabile in stadio IIIB o IVC sono stati randomizzati a due bracci di trattamento (Fig. 1) [3]. Un gruppo ha ricevuto 3 cicli dell’anticorpo anti-PD-1 pembrolizumab nel contesto neoadiuvante, seguito da un intervento chirurgico e da 15 cicli di pembrolizumab adiuvante (n=154). Nell’altro gruppo (n=159), è stato eseguito prima l’intervento chirurgico, seguito dal trattamento adiuvante con pembrolizumab (18 cicli in totale) per circa 1 anno o fino alla comparsa di una recidiva o di effetti collaterali tossici intollerabili. Il pembrolizumab è stato somministrato per via endovenosa alla dose di 200 mg ogni 3 settimane. Dopo un periodo di osservazione mediano di 14,7 mesi, si è verificato un numero significativamente inferiore di nuovi eventi patologici nel gruppo neoadiuvante-adiuvante rispetto al gruppo adiuvante. Le analisi di riferimento hanno mostrato che dopo due anni, non si sono verificati ulteriori eventi nel 71% del gruppo neoadiuvante-adiuvante, mentre ciò è avvenuto nel 49% del gruppo adiuvante.

Meccanismi di resistenza: nuove scoperte su TIM-3, LAG-3 e TIGIT

Il fatto che non tutti i pazienti rispondano all’immunoterapia indica che si sviluppano meccanismi di resistenza e un microambiente tumorale specifico [4]. “La resistenza primaria è il problema principale nell’immunoterapia dei pazienti oncologici”, ha spiegato il Prof. Dummer. La ricerca si sta quindi concentrando anche sui meccanismi con cui il melanoma elude la risposta immunitaria antitumorale. Le molecole del checkpoint immunitario che svolgono un ruolo importante in questo caso sono l’immunoglobulina delle cellule T e il dominio mucinico 3 (TIM-3), il recettore immunitario delle cellule T con domini Ig e ITIM (TIGIT) e LAG-3 (proteina del gene di attivazione dei linfociti 3) (Figura 2) [5].

Al meeting annuale dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO) di quest’anno, sono stati presentati i risultati dello studio RELATIVITY-047, che ha dimostrato che i pazienti con melanoma maligno non operabile traggono beneficio dalla terapia combinata con un inibitore PD1 e un inibitore LAG3. 355 pazienti hanno ricevuto una terapia combinata di bloccante PD1 e LAG3 e 359 solo il bloccante PD1. Dopo un periodo di follow-up di circa due anni, la sopravvivenza libera da recidiva si è dimostrata significativamente più lunga nel gruppo di terapia combinata, e anche la sopravvivenza globale e i tassi di risposta sono risultati migliori rispetto al solo bloccante PD1. Tuttavia, gli effetti collaterali gravi di grado 3-4 e i decessi correlati al trattamento si sono verificati più frequentemente nel gruppo di terapia combinata. [6,7].

Virus oncolitici: dati a lungo termine sul T-VEC

Il principio attivo della terapia con virus oncolitici si basa sul fatto che vengono indotte l’oncolisi, l’apoptosi, la necrosi e la morte cellulare autofagica e viene stimolata una risposta immunitaria generale antitumorale [8]. Talimogen-Laherparepvec (T-VEC) è un virus herpes simplex di tipo 1 (HSV-1) ricombinante e modificato, utilizzato come immunoterapia oncolitica per il melanoma maligno. Il virus si replica selettivamente nelle cellule tumorali e supporta la distruzione locale delle cellule tumorali, promuovendo il reclutamento delle cellule T e delle cellule natural killer [9]. Lo studio clinico OPTiM ha dimostrato che i pazienti con melanoma non resecabile in stadio avanzato che hanno ricevuto la monoterapia con T-VEC hanno avuto una risposta a lungo termine significativamente migliore rispetto al fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi (GM-CSF) (Box) [10].

vaccino mRNA in aggiunta al blocco del checkpoint immunitario PD1

Le vaccinazioni profilattiche sono utilizzate per prevenire le infezioni, mentre le vaccinazioni terapeutiche hanno lo scopo di attivare le difese dell’organismo contro antigeni specifici. Quest’ultimo è il principio alla base delle vaccinazioni per combattere le cellule tumorali (Fig. 3) [11]. Le vaccinazioni terapeutiche con mRNA in combinazione con gli inibitori del checkpoint sono attualmente oggetto di un’intensa ricerca. I linfociti T riconoscono come estranei gli antigeni specifici del tumore, che si formano specificamente solo nelle cellule tumorali a causa di mutazioni somatiche, e quindi rappresentano un bersaglio ideale per i vaccini antitumorali [11,12]. Al Congresso ASCO sono stati presentati anche i risultati di uno studio che dimostra che la combinazione di una vaccinazione personalizzata con mRNA e l’immunoterapia può ridurre significativamente il rischio di recidiva dopo la chirurgia [13,14]. Si tratta dello studio di fase 2 mRNA-4157-P201/Keynote-942 in pazienti adulti con melanoma in stadio IIIB/C/D o IV, che presentavano un rischio elevato di recidiva dopo l’asportazione completa del tumore, a causa di determinate caratteristiche tumorali. Oltre all’immunoterapia adiuvante con un bloccante PD1, alcuni dei pazienti hanno ricevuto un vaccino mRNA, che è stato somministrato ogni tre settimane fino a un totale di nove dosi. Dopo due anni, si è verificato un numero significativamente maggiore di recidive nel gruppo trattato con il solo bloccante PD1 rispetto al gruppo con vaccino PD1/mRNA. Inoltre, le metastasi a distanza erano significativamente meno frequenti nel gruppo del vaccino PD1/mRNA.

Congresso: Riunione annuale della SGAI

Letteratura:

1. «Latest developments in the treatment of melanoma», Prof. Dr. med. Reinhard Dummer, SGAI Annual Congress, 25.08.2023.
2. Eggermont AMM, et al.: EORTC Melanoma Group. Adjuvant pembrolizumab versus placebo in resected stage III melanoma (EORTC 1325-MG/KEYNOTE-054): distant metastasis-free survival results from a double-blind, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2021; 22(5): 643–654.
3. Patel SP, et al.: Neoadjuvant-Adjuvant or Adjuvant-Only Pembrolizumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med 2023; 388(9): 813–823.
4. Petrova V, et al.: Moderne Aspekte der Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren bei Melanom. Kompass Dermatol 2020; 8 (3): 92–101.
5. Thornton J, et al.: Mechanismen der Immuntherapie-Resistenz bei kutanem Melanom: Erkennen eines Formwandlers. Kompass Dermatol 2022; 10 (3): 107–117.
6. Tawbi HA, et al.: Nivolumab (NIVO) plus relatlimab (RELA) vs NIVO in previously untreated metastatic or unresectable melanoma: 2-year results from RELATIVITY-047. Präsentation auf ASCO 2023, abstract 9502.
7. «Doppeltherapie bei fortgeschrittenem malignem Melanom langfristig vorteilhaft», Deutsche Krebs­gesellschaft, 12.06.2023.
8. Schirrmacher V: Cancer Vaccines and Oncolytic Viruses Exert Profoundly Lower Side Effects in Cancer Patients Than Other Systemic Therapies: A Comparative Analysis. Biomedicines 2020; 8(3): 61.
9. Dummer R, et al.: Final 5-Year Follow-Up Results Evaluating Neoadjuvant Talimogene Laherparepvec Plus Surgery in Advanced Melanoma: A Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol 2023; Aug 10: e232789.
10. Andtbacka RHI, et al.: Final analyses of OPTiM: a randomized phase III trial of talimogene laherparepvec versus granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in unresectable stage III–IV melanoma.
    J Immuno­ther Cancer 2019 Jun 6; 7(1): 145.
11. Saxena M, et al. Therapeutic cancer vaccines. Nat Rev Cancer 2021; 21: 360–378.
12. «Der Piks gegen Tumoren», Marina Buchheit, Deutsche Apothekerzeitung [Online], DAZ 19/2022.
13. «Impfung bei fortgeschrittenem schwarzem Hautkrebs», Deutsche Krebsgesellschaft, 21.07.2023
14. Khattak A et al.: Distant metastasis-free survival results from the randomized, phase 2 mRNA-4157-P201/KEYNOTE-942 trial. ASCO 2023; Journal of Clinical Oncology 2023; 41 (17) Supplement.
15. Chocarro L, et al.: Cutting-Edge: Preclinical and Clinical Development of the First Approved Lag-3 Inhibitor. Cells. 2022 Jul 30;11(15): 2351.
    www.mdpi.com/2073-4409/11/15/2351 (letzter Abruf 11.10.2023).

DERMATOLOGIE PRAXIS 2023; 33(5): 35–37