Terapia dell'osteoporosi nell'insufficienza renale cronica

La disfunzione renale porta a gravi cambiamenti nella densità ossea e nella mineralizzazione. Queste irregolarità sono riassunte nel termine CKD-MBD (Chronic Kidney Disease – Mineral and Bone Disorder) . In un articolo di revisione pubblicato sul Clinical Kidney Journal , vengono forniti consigli sul trattamento dell’osteoporosi nei pazienti con CKD, con riferimento alle attuali raccomandazioni KDIGO.

La combinazione di fattori di rischio classici per le fratture ossee – come l’età, il peso, l’inattività fisica – e i disturbi specifici della CKD dell’equilibrio minerale e osseo rappresenta una sfida clinica [1]. La malattia renale cronica a lungo termine è spesso associata a irregolarità nel metabolismo di fosfato, calcio, FGF-23, PTH e vitamina D. Una linea guida separata sulla CKD-MBD è stata rivista dalla KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) nel 2017 ed è ancora attuale [2]. Poiché esiste un rischio maggiore di fratture negli stadi 3-5D della CKD, la linea guida KDIGO raccomanda la densitometria ossea mediante DXA in questi pazienti.

Gli obiettivi terapeutici più importanti nella CKD-MBD includono [3]:

Evitare l’ipercalcemia
Ridurre il fosfato elevato verso l’intervallo normale.
Mantenere il PTH nell’intervallo normale o leggermente elevato.
Evitare o correggere la carenza di vitamina D

Per la prevenzione delle fratture, esistono diversi agenti che sono generalmente sicuri ed efficaci negli stadi 1-3 della CKD [1]. Per gli stadi 4-5D della CKD, invece, ci sono meno prove empiriche e l’uso deve essere attentamente valutato in termini di rapporto rischio-beneficio. Oltre alla farmacoterapia, anche i fattori legati allo stile di vita sono un pilastro importante del trattamento (Fig. 1).

Calcio e vitamina D

La diagnosi e il trattamento precoci dell’iperparatiroidismo secondario (SHPT) sono fondamentali nei pazienti con CKD. Livelli elevati di PTH (ormone paratiroideo) e livelli anormali di calcio e fosfato sono comunemente osservati a partire dallo stadio 3 della CKD e si stima che il 40-82% dei pazienti nello stadio 3b/4 della CKD presenti SHPT [4]. Recentemente, Geng et al. in un’ampia coorte di pazienti con CKD di stadio 3-4, l’associazione tra i livelli di PTH al basale e i rischi di morbilità e mortalità a lungo termine [5]. È stato riscontrato che il PTH elevato era un fattore di rischio indipendente per la previsione di fratture, eventi vascolari e morte.

La carenza di vitamina D è comune nei pazienti con CKD – soprattutto in presenza di proteinuria – ed è nota per essere associata ad un aumento del rischio di fratture. L’integrazione di vitamina D dovrebbe essere prescritta all’inizio del decorso della malattia renale. Per raggiungere il valore target desiderato di 25-OH vitamina D, è stata raccomandata un’assunzione di 800 UI/giorno per i pazienti con CKD, anche se può essere consigliabile un aggiustamento individuale della dose [6].

Un’assunzione eccessiva di calcio può essere dannosa nei pazienti con CKD, soprattutto in quelli con ipercalcemia, bassi livelli di PTH, ossa adinamiche, trattamento concomitante con warfarin e/o calcificazioni cardiovascolari esistenti [7]. L’assunzione di dosi moderate (fino a 1000 mg/die) di calcio orale in combinazione con il trattamento antiriassorbitivo per un anno ha migliorato la BMD, ma non ha aumentato il rischio di calcificazione cardiovascolare o di rigidità arteriosa [8].

Antiresorpressivi

Diversi risultati suggeriscono una riduzione continua del rischio di frattura con i bifosfonati, che persiste per diversi anni dopo la fine del trattamento. La prevenzione delle fratture con denosumab è stata dimostrata nelle donne in postmenopausa con funzione renale normale e nei pazienti con CKD di stadio 1-3 per almeno 10 anni [9,10]. Negli stadi 4-5D della CKD, esiste una controindicazione relativa ai bifosfonati a causa della ridotta clearance renale con rischio di accumulo sistemico e alcuni casi di insufficienza renale acuta. Con un eGFR <30 ml/min/1,73^m2, l’uso di bifosfonati non è quindi consentito nella maggior parte dei Paesi.

Il denosumab non viene escreto dai reni e non ha effetti negativi sulla funzionalità renale, pertanto non è controindicato negli stadi 4-5D della CKD [11]. Diversi studi osservazionali e alcuni piccoli RCT indicano effetti da moderati a grandi sulla BMD senza aumentare il rischio cardiovascolare, anche nella malattia renale in fase terminale. Tuttavia, va notato che può verificarsi un effetto di rimbalzo dopo l’interruzione di denosumab e il rischio di ipocalcemia è aumentato [13]. Le fratture atipiche del femore e l’osteonecrosi della mascella sono complicazioni rare dei trattamenti antiriassorbitivi che non sono più comuni nella CKD rispetto ad altre popolazioni.

Osteoanaboli

Teriparatide e abaloparatide sono farmaci osteoanabolizzanti per il trattamento dell’osteoporosi nelle donne in postmenopausa ad alto rischio di fratture. Le analisi post-hoc degli studi pivotal hanno mostrato un’efficacia comparabile nella riduzione del rischio di frattura e nell’aumento della BMD nei pazienti con funzione renale normale rispetto ai pazienti con CKD di stadio 1-3 e livelli normali di PTH endogeno [14,15]. Per quanto riguarda la sicurezza, la teriparatide ha provocato ipercalcemia e iperuricemia più frequentemente nei pazienti con CKD, ma senza causare un aumento dell’incidenza di eventi clinici come la nefrolitiasi o la gotta. Pertanto, il trattamento con agenti osteoanabolici nei pazienti con CKD di stadio 1-3 ad alto rischio di frattura e senza PTH endogeno elevato, sembra essere efficace e sicuro se adeguatamente monitorato. Per gli stadi 4-5 della CKD, ci sono prove di un aumento della BMD da studi più piccoli, ma nel complesso i dati sono limitati.

Romosozumab

Uno studio osservazionale di un anno di trattamento con romosozumab in pazienti in emodialisi ha mostrato un effetto positivo sulla BMD senza un aumento dell’incidenza di eventi cardiovascolari rispetto ai controlli abbinati per età e sesso [16]. Tuttavia, il 61,5% dei pazienti trattati con romosozumab era pretrattato con bifosfonati (è stato interrotto all’inizio della terapia con romosozumab). Una recente analisi post-hoc dei dati di due studi pivotali ha dimostrato che l’efficacia e la sicurezza di romosozumab rispetto ad alendronato o placebo nelle donne in postmenopausa con osteoporosi erano simili a diversi livelli di funzionalità renale [17]. Sebbene questi dati siano promettenti, l’incidenza numericamente più elevata di eventi cardiovascolari avversi nel gruppo romosozumab richiede cautela e ulteriori dati sulla sicurezza, soprattutto perché i pazienti con CKD appartengono a un gruppo ad alto rischio, secondo gli autori dell’articolo di revisione [18,19]. Va inoltre notato che nei pazienti con CKD allo stadio 4-5D , la terapia con romosozumab può causare una profonda ipocalcemia [1].

La terapia ormonale in menopausa e i SERM

L’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi è disturbato nella CKD. Di conseguenza, la menopausa precoce o l’ipogonadismo sono comuni nei pazienti con CKD. Si ritiene che la terapia ormonale sostitutiva (TOS) possa svolgere un ruolo importante nel trattamento dell’osteoporosi nella CKD. Tuttavia, a causa dei dati limitati degli RCT, è difficile formulare una raccomandazione chiara per la TOS e i SERM nelle pazienti con malattia renale cronica [11]. Per quanto riguarda il profilo beneficio-rischio, un aumento del rischio cardiovascolare (anche per quanto riguarda gli eventi tromboembolici) nei pazienti con CKD è valutato come critico.

Calcimetici e paratiroidectomia

Sebbene manchino prove di alta qualità di un effetto del cinacalcet sulla riduzione del rischio di fratture negli stadi 4-5D della CKD, le analisi post-hoc degli studi controllati con placebo suggeriscono che potrebbero esserci degli effetti [21]. Un’ulteriore analisi di sottogruppo dello studio Evaluation of Cinacalcet Hydrochloride Therapy to Lower Cardiovascular Events (EVOLVE) suggerisce che è consigliabile considerare l’equilibrio del calcio quando si tratta di trattare il cinacalcet nei pazienti ad alto rischio di frattura [21].

Come per la paratiroidectomia, la BMD aumenta dopo l’intervento chirurgico sia nell’iperparatiroidismo primario che in quello secondario, soprattutto nei pazienti con osteoporosi [22,23]. Inoltre, un ampio studio del Renal Data System statunitense dimostra costantemente che la paratiroidectomia riduce il rischio di fratture nei pazienti in emodialisi [24]. A sua volta, però, i tassi di ospedalizzazione possono aumentare significativamente nel primo anno dopo l’intervento [25].

Messaggi da portare a casa

Il calcio e la vitamina D sono anche tra le strategie standard utilizzate nei pazienti con CKD per la prevenzione delle fratture nell’osteoporosi e per il trattamento e la prevenzione dell’iperparatiroidismo secondario (SHPT) [26]. Per quanto riguarda il calcio in particolare, è importante valutare attentamente il dosaggio per evitare effetti collaterali indesiderati. E per quanto riguarda gli stadi 4-5D della CKD, bisogna considerare che la base di prove è piccola.
Per quanto riguarda gli agenti antiriassorbenti, le prove suggeriscono che il loro uso nella CKD 1-3 è sicuro ed efficace [1]. Negli stadi 4-5D della CKD, l’uso di antiriassorbenti può essere vantaggioso, ma deve basarsi sulla valutazione individuale, fino a quando non saranno disponibili prove più dirette per la prevenzione delle fratture in questi pazienti.
Gli agenti osteoanabolici sono efficaci e sicuri nei pazienti con CKD di stadio 1-3 che sono ad alto rischio di frattura senza livelli elevati di ormone paratiroideo (PTH) endogeno [1]. Nei pazienti con CKD allo stadio 4-5 e con evidenza di osso adinamico, gli analoghi del PTH possono essere considerati per ridurre il rischio di frattura su base individuale. A causa della mancanza di dati in questa popolazione specifica, si consiglia cautela, ma una parte dei pazienti potrebbe beneficiare del trattamento anabolizzante.
Il fatto che il romosozumab sembra portare a un aumento accentuato della BMD nella massa ossea corticale nelle donne in post-menopausa è interessante per i pazienti con CKD [16]. Tuttavia, gli autori della revisione sottolineano che attualmente non sono disponibili dati di studi clinici che dimostrino chiaramente l’efficacia di romosozumab nella CKD [1].
A causa dei dati limitati degli RCT, in questa fase è difficile formulare una raccomandazione chiara per la TOS e i SERM nei pazienti con CKD [1,11].
In alcuni pazienti affetti da osteoporosi con iperparatiroidismo primario o secondario, la paratiroidectomia determina un aumento della densità minerale ossea (BMD). In un’analisi nell’ambito del Renal Data System statunitense, è stato anche dimostrato che la paratiroidectomia riduce il rischio di fratture nei pazienti in emodialisi [24].

Letteratura:

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