Abordagens terapêuticas inovadoras para o IBD

No ano passado, o inibidor da integrina ou inibidor da migração leucocitária vedolizumab foi aprovado na Suíça para a doença de Crohn e colite ulcerosa. Além disso, entraram no mercado biosimilares para infliximab. Além disso, foi também aprovada uma preparação tópica activa de budesonida para a colite ulcerosa. Para a colite ulcerosa, o inibidor de cinase JAK tofacitinibe, que está disponível como medicamento oral, será provavelmente aprovado. Para a doença de Crohn, espera-se a aprovação para o anticorpo anti-IL23 ustekinumab. Estas novas preparações têm de ser incorporadas nos algoritmos de terapia. É importante conhecer as suas características a fim de poder oferecer aos pacientes uma terapia óptima.

Durante muitos anos, dispusemos de uma série de terapêuticas padrão para a doença inflamatória intestinal. Na colite ulcerosa, estas incluíam preparações de ácido 5-aminosalicílico, esteróides, imunossupressores e anticorpos anti-TNF. Na doença de Crohn, estes eram esteróides tópicos, esteróides sistémicos, imunossupressores tais como azatioprina e metotrexato, e também inibidores de TNF. No ano passado, foram aprovados na Suíça preparativos adicionais para a doença de Crohn e colite ulcerosa, e esperam-se mais no próximo ano. Estas terapias inovadoras deverão em breve encontrar aplicação na prática,
uma vez que podem melhorar a vida dos pacientes com DII.

Budesonide MMX na colite ulcerosa

Budesonida é uma preparação de esteróides topicamente activa que tem um efeito de primeira passagem de 90% no fígado. Isto significa que embora a budesonida actue localmente na mucosa intestinal como uma preparação de esteróides, quase não tem efeitos secundários sistémicos devido ao maior efeito de primeira passagem.
Até agora, duas preparações de budesonida, Budenfalk® e Entokort®, têm estado disponíveis para o tratamento da doença de Crohn. Os comprimidos correspondentes libertaram a budesonida principalmente no íleo terminal e no cólon ascendente. Além disso, para a colite ulcerosa e, quando apropriado, para o cólon de Crohn do lado esquerdo, a budesonida estava disponível como enemas e espumas para terapia rectal.

Em 2016, uma preparação de budesonida MMX (Cortiment®) foi agora aprovada. A formulação MMX permite que a budesonida seja libertada em todo o cólon. Assim pode agora utilizar uma preparação oral de budesonida para pancolite ulcerosa ou para colite ulcerosa do lado esquerdo. Os estudos correspondentes mostraram um efeito claramente positivo em comparação com placebo [1–3]. Nos estudos cruciais acima mencionados, a remissão clínica e endoscópica foi observada em 2,4 a 3,9 vezes mais pacientes tratados com budesonida MMX em comparação com placebo (CORE I e CORE II, respectivamente). Além disso, não foram observados efeitos secundários clinicamente relevantes durante um período de 8 semanas. Em todos os cursos suaves a moderados de colite ulcerosa, a budesonida MMX deve portanto ser considerada como uma opção terapêutica antes da utilização de esteróides sistémicos.

Inibidores da migração de leucócitos (vedolizumab, Entyvio) na doença de Crohn e colite

Em Março de 2016, Entyvio® (vedolizumab) foi aprovado para o tratamento da colite ulcerosa e da doença de Crohn. Vedolizumab é um anticorpo que visa uma molécula de aderência sobre linfócitos activados. O β7-integrin ou o α4/β7-integrin liga-se ao MadCAM, que se expressa apenas nas células endoteliais vasculares do intestino. Isto faz do vedolizumab um inibidor de migração de leucócitos específico do intestino. Como esperado, os ensaios clínicos mostraram apenas baixas taxas de efeitos secundários [4,5]. Também mostrou taxas de resposta e de remissão encorajadoras, significativamente melhores do que placebo, tanto para a colite ulcerosa como para a doença de Crohn [4,5].

Nos ensaios clínicos, foi escolhido um ponto final para a terapia de indução após 6 semanas. Contudo, isto parece ser muito cedo para o vedolizumab. Os leucócitos na mucosa não são inibidos na sua função. Continuam a produzir citocinas e mensageiros pró-inflamatórios e assim continuam a contribuir para a inflamação. O Vedolizumab não é, portanto, um imunossupressor. Apenas impede que os linfócitos reactivados migrem para a mucosa intestinal. As células imunitárias activadas já existentes continuarão a impulsionar a resposta imunitária. Como vivem em média cerca de 100 dias, pode esperar-se um sucesso terapêutico de vedolizumab após 6 a 12 semanas.

De facto, vários estudos para além do estudo central, por exemplo por Sands et al, mostraram que após 10 semanas existe um efeito significativamente melhorado do vedolizumab em comparação com o intervalo de 6 semanas [6]. Por isso, é necessária alguma paciência ao iniciar a terapia de vedolizumab. Se necessário, o vedolizumab deve ser combinado com a terapia com esteróides para indução de remissão. Dados da experiência real na Alemanha e França sugerem que um efeito positivo pode ser alcançado em mais de 70% dos pacientes [7,8]. A cura do mucosal pode ser alcançada após algum tempo em quase metade dos doentes.

Discute-se portanto se o vedolizumabe não deve ser utilizado como biológico de primeira linha na colite ulcerativa, uma vez que as taxas de remissão e, portanto, a eficácia são semelhantes às dos inibidores de TNF, mas são registados menos efeitos secundários. Em particular, uma vez que nenhuma imunossupressão é induzida, há significativamente menos infecções. Contudo, deve-se ter em conta que o vedolizumab é bastante inadequado na presença de manifestações extraintestinais tais como pioderma gangraenosum, eritema nodoso ou artrite das pequenas articulações. Por ser específico de cada destino, o vedolizumab não aborda as manifestações conjuntas. No futuro, é de esperar que mais inibidores de integrina sejam aprovados na Europa e na Suíça. No entanto, levará algum tempo até que isso aconteça.

Inibidores da cinase JAK na colite ulcerosa

Dados positivos de um estudo de fase II em colite ulcerativa estão disponíveis para o inibidor de Janus kinase tofacitinib [9]. Foi observada uma resposta clínica após 8 semanas em 32%, 48%, 61% e 78% dos doentes com uma dose de 0,5 mg (p=0,39), 3 mg (p=0,55), 10 mg (p=0,10) e 15 mg (p<0,001) em comparação com placebo (42%) [9]. A remissão clínica (definida como pontuação Mayo <2, sem assinatura >1) com 8 semanas foi observada em 13%, 33%, 48% e 41% dos doentes nas doses 0,5 mg (p=0,76 ), 3 mg (p=0,01), 10 mg (p<0,001) e 15 mg (p<0,001), respectivamente, versus placebo (10%). Como efeito secundário, observou-se principalmente um aumento dependente da dose no colesterol HDL. Entretanto, um estudo de fase III também foi concluído com sucesso e demonstra um efeito significativo para o tofacitinibe.

Por conseguinte, espera-se que esteja disponível como medicamento oral para doentes na Europa e na Suíça num futuro próximo. A eficácia do tofacitinibe na colite ulcerosa parece ser encorajadora. O aspecto especial é que, como mencionado, também pode ser tomado como um medicamento oral. O tofacitinibe (Xeljanz®) já foi aprovado na Suíça para a artrite reumatóide e existe uma experiência prática positiva. A taxa de efeito secundário parece ser baixa. Pode ser possível introduzir tofacitinibe antes ou em vez de azatioprina no tratamento da colite ulcerosa. O efeito parece ser mais rápido do que com o imunossupressor da azatioprina, a imunossupressão é menos pronunciada e são observadas menos infecções. A aprovação do tofacitinib é possível para 2017. Outros inibidores de cinase JAK estão em desenvolvimento clínico.

Ustekinumab (Stelara®) para a doença de Crohn

Um efeito positivo de ustekinumab para a doença de Crohn já foi mostrado em 2008 [10]. Contudo, levou muitos anos até que um estudo de fase III pudesse demonstrar um efeito claramente significativo para o ustekinumabe no tratamento da doença de Crohn [11, 12]. Stelara® induz principalmente a remissão na doença de Crohn quando administrado inicialmente por via intravenosa. Estudos anteriores previam uma aplicação subcutânea, mas isto ainda tem um efeito terapêutico insuficiente na fase de indução. Nos estudos actuais, o Stelara® foi utilizado por via intravenosa a uma concentração de 6 mg/kg de peso corporal. Esta dosagem era muito mais elevada do que a dosagem subcutânea em estudos anteriores. A manutenção da remissão foi realizada com 130 mg subcutaneamente a cada 8 semanas. A terapia de manutenção com ustekinumab resultou em taxas de remissão clínica significativamente mais elevadas (41,7% vs. 27,4%, p=0,03) e resposta clínica (69,4% vs. 42,5%, p<0,001) após 22 semanas em comparação com placebo. Ocorreram infecções graves em 7 pacientes (6 pacientes com ustekinumab) durante a indução, e em 11 pacientes durante a manutenção da remissão (4 pacientes com ustekinumab). O Stelara® não parece, portanto, ter um efeito imunossupressor muito forte.

As experiências iniciais em reumatologia são positivas e indicam que pode ser bem utilizada. Inicialmente, parecia que pacientes com a doença de Crohn que anteriormente tinham falhado a terapia anti-TNF responderiam ao ustekinumab. Entretanto, os resultados sugerem que a resposta ao Stelara® é independente de a terapia anti-TNF já ter sido administrada.

Ustekinumab neutraliza uma subunidade das citocinas IL-23 e IL-12, cada uma das quais constituída por duas proteínas. Inicialmente, assumiu-se que o antagonismo contra a IL12 era o verdadeiro mecanismo funcional. Pode agora assumir-se que a neutralização da IL23 contribui essencialmente para as funções anti-inflamatórias. Outros anticorpos contra outra subunidade da interleucina 23 (p19) estão em testes clínicos na empresa. Pode assumir-se que ustekinumab não continuará a ser a única substância da família de inibidores da IL23 a ser aprovada para a doença de Crohn e possivelmente colite ulcerosa.

Lecitina para colite ulcerosa

Outra abordagem terapêutica inovadora é a administração de lecitina para a colite ulcerosa. A fosfatidilcolina (ou lecitina) é uma substância da classe dos fosfolípidos e um componente natural do muco intestinal. É libertado na luz intestinal no intestino delgado inferior e suporta a função de barreira da camada mucosa na parede intestinal, de modo a que poucos componentes bacterianos e toxinas possam alcançar a superfície da mucosa [13]. Forma uma camada protectora sobre a membrana mucosa, por assim dizer. Em doentes com colite ulcerosa, a concentração desta fosfatidilcolina protectora na camada mucosa do cólon é reduzida em até 70% [14]. Um primeiro estudo multicêntrico demonstrou um efeito positivo da lecitina na colite ulcerativa refractária leve a moderada de 5-ASA [15]. Actualmente, um ensaio de registo está a tentar confirmar os resultados positivos.

Literatura:

1. Rubin DT, et al: Budesonide Foam Has a Favorable Safety Profile for Inducing Remission in Mild-to-Moderate Ulcerative Proctitis or Proctosigmoiditis. Dig Dis Sci 2015; 60(11): 3408-17.
2. Travis SP, et al: uma vez por dia budesonide MMX em colite ulcerativa activa e moderada: resultados do estudo CORE II aleatorizado. Tripulação 2014; 63(3): 433-41.
3. Sandborn WJ, et al: Os comprimidos de libertação prolongada uma vez por dia de MMX(R) de broesonida induzem a remissão em doentes com colite ulcerosa ligeira a moderada: resultados do estudo CORE I. Gastroenterologia 2012; 143(5): 1218-26 e1-2.
4. Sandborn WJ, et al: Vedolizumab como terapia de indução e manutenção para a doença de Crohn. N Engl J Med 2013; 369(8): 711-21.
5. Feagan BG, et al: Vedolizumab como terapia de indução e manutenção para a colite ulcerosa. N Engl J Med 2013; 369(8): 699-710.
6. Sands BE, et al: Effects of vedolizumab induction therapy for patients with Crohn’s disease in whom tumour necrosis factor antagonist treatment failed. Gastroenterologia 2014; 147(3): 618-627 e3.
7. Stallmach A, et al: Vedolizumab proporciona benefício clínico durante 1 ano em doentes com doença inflamatória intestinal activa – um estudo prospectivo de observação multicêntrica. Aliment Pharmacol Ther, 2016.
8. Amiot A, et al: Eficácia e Segurança da Terapia de Indução Vedolizumab para Pacientes com Doença Intestinal Inflamatória. Clin Gastroenterol Hepatol, 2016.
9. Sandborn WJ, et al: Tofacitinibe, um inibidor oral de Janus kinase, em colite ulcerativa activa. N Engl J Med 2012; 367(7): 616-24.
10. Sandborn WJ, et al: Um ensaio aleatório de ustekinumab, um anticorpo monoclonal interleucina-12/23 humano, em doentes com doença de Crohn moderada a severa. Gastroenterologia 2008; 135(4): 1130-41.
11. Sandborn WJ, et al: O-001 A Multicenter, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase3 Study of Ustekinumab, a Human IL-12/23P40 mAB, in Moderate-Service Crohn’s Disease Refractory to Anti-TFNalpha: UNITI-1. Inflamm Bowel Dis 2016; 22 Suppl 1: S1.
12. Sandborn WJ, et al: Ustekinumab induction and maintenance therapy in refractory Crohn’s disease. N Engl J Med 2012; 367(16): 1519-28.
13. Stremmel W, et al.: Phosphatidylcholine (lecitina) e a camada mucosa: Evidência da eficácia terapêutica na colite ulcerosa? Dig Dis 2010; 28(3): 490-6.
14. Ehehalt R, et al.: Fosfatidilcolina e lisofosfatidilcolina no muco intestinal de doentes com colite ulcerosa. Uma abordagem quantitativa por espectrometria de massa nanoElectrospray-tandem. Scand J Gastroenterol 2004; 39(8): 737-42.
15. Karner M, et al: Primeiro estudo multicêntrico da libertação modificada de fosfatidilcolina “LT-02” na colite ulcerosa: um ensaio aleatório, controlado por placebo em cursos refractários de mesalazina. Am J Gastroenterol 2014; 109(7): 1041-51.

PRÁTICA DO GP 2016; 11(11): 12-15