Na hiperoxalúria primária, os cristais de oxalato de cálcio formam cristais no rim e outros órgãos. Estes podem levar à insuficiência renal e até à falha da função renal. Num estudo internacional envolvendo a Universidade de Berna, os investigadores demonstraram a eficácia e tolerabilidade do lumasiran para o tratamento da hiperoxalúria primária do tipo 1. O Swissmedic aprovou recentemente esta substância activa, que pertence ao grupo dos “pequenos RNAs interferentes” – um marco importante para as pessoas afectadas.
A hiperoxalúria primária é uma doença genética rara do metabolismo do glioxilato que leva ao aumento da produção endógena de oxalato e, portanto, ao aumento extremo da excreção renal do ácido oxálico [1]. Actualmente, são conhecidas três formas autossómicas recessivas da doença. De longe o mais comum é a hiperoxalúria primária tipo 1, em que a mutação afecta a enzima peroxisomal do fígado alanina-glioxilato aminotransferase. No tipo 2, o defeito genético é devido a uma mutação na ubíqua glioxilato redutase/hidroxipiruvato redutase e no tipo 3, é devido a mutações no gene HOGA1, que codifica a 2-keto-4-hydroxyglutarate aldolase. A hiperoxalúria primária tipo 1 ocorre em diferentes grupos etários e é considerada como significativamente subdiagnosticada. Estudos epidemiológicos estimam a incidência dependente da população em cerca de 1:100 000 a 1:250 000 [5].
Tratamento medicamentoso como alternativa ao transplante
Os principais sintomas da hiperoxalúria primária são urolitíase recorrente e/ou nefrocalcinose progressiva [1]. Especialmente no tipo 1, a insuficiência renal precoce e os depósitos sistémicos associados de cristais de oxalato de cálcio desenvolvem-se frequentemente como resultado. Isto torna a hiperoxalúria primária uma doença multi-sistémica. Muitas vezes o diagnóstico é feito tardiamente, em cerca de um terço das pessoas afectadas apenas na fase de insuficiência renal terminal. Até agora, as únicas medidas possíveis eram uma ingestão diária de líquidos extremamente aumentada e medicamentos que aumentam a solubilidade do oxalato na urina ou um transplante de fígado e rim. Com Lumasiran, uma opção de terapia causal está agora disponível pela primeira vez. A eficácia e segurança desta substância, que pertence ao grupo de pequenos ARN interferentes (siRNA), foram testadas no estudo internacional aleatório e controlado por placebo duplo-cego “ILLUMINATE-A” [3,4]. Os resultados publicados no New England Journal of Medicine mostram que a hiperoxalúria primária tipo 1 pode ser tratada com sucesso com lumasiran (Oxlumo®).
Lumasiran reduz a glicolato oxidase nas células hepáticas
Através da interferência do ARN, o lumasiran provoca uma redução na concentração da enzima glicolato oxidase nas células hepáticas. Isto aumenta a quantidade de glyoxylate – um substrato para a formação de oxalato – disponível.
reduzido. No estudo ILLUMINATE-A, um total de 39 pacientes com hiperoxalúria primária foram aleatorizados 2:1 para receber lumasiran (n=26) ou placebo (n=13) subcutaneamente durante 6 meses. Dos pacientes inscritos no estudo, 84,6% referiram cálculos renais sintomáticos e 53,8% referiram um historial de nefrocalcinose na linha de base. Outras características importantes do paciente na linha de base são descritas em Quadro 1 [3].
Os sujeitos receberam três doses iniciais de 3 mg/kg de lumasiran ou placebo uma vez por mês durante o período de tratamento de seis meses, seguidas de duas doses de manutenção nos meses 3 e 6. Os doentes tratados com lumasiran sofreram uma redução rápida e sustentada da excreção oxalácea na recolha de urina 24 horas [3]. (Fig. 1). A redução do oxalato corrigido para a superfície corporal na recolha de urina 24 horas foi de 65,4% com lumasiran contra 11,8% com placebo*. [3,4]. Isto corresponde a uma diferença altamente significativa de 53,5% (95% CI: 44,8; 62,3; p<0,0001). Assim, o ponto final primário do estudo foi atingido. Após seis meses, o braço Lumasiran mostrou uma redução de 60,5% na relação oxalato/creatinina na urina espontânea, em comparação com um aumento de 8,5% no braço placebo. A redução do oxalato corrigida pela área de superfície corporal na urina de recolha de 24 horas provou ser sustentada ao longo dos seis meses. Posteriormente, os pacientes, incluindo os inicialmente afectados a placebo, foram inscritos numa fase de extensão da administração lumasirana como parte do ILLUMINATE-B.
* Valores médios ao longo dos meses 3-6
Conclusão: Oxlumo® é muito eficaz e geralmente bem tolerado
Os resultados do ensaio ILLUMINATE-A, que é relevante para aprovação, podem ser descritos como revolucionários, na medida em que pela primeira vez está disponível uma terapia eficaz e bem tolerada que aborda as causas [2]. Lumasiran já foi aprovado para o tratamento da hiperoxalúria primária nos EUA e na UE desde Novembro de 2020 e agora também na Suíça desde 31.12.2021. No Inselspital Bern, vários pacientes, incluindo duas crianças, foram tratados com sucesso com Lumasiran. Daniel Fuster, MD, Médico Sénior, Inselspital, Hospital Universitário de Berna, explica: “A muito boa tolerabilidade e a extensão da redução do ácido oxálico foram muito positivas. Não ocorreram efeitos secundários graves, a maioria dos doentes tinha níveis normais de ácido oxálico no sangue e na urina após seis meses com Lumasiran”. [2,3]. O diagnóstico e a terapia requerem muita experiência e uma equipa especializada e interdisciplinar. A nível internacional, existem apenas alguns centros disponíveis que são capazes de satisfazer as elevadas exigências. A educação e formação serão necessárias para preparar todos os parceiros para os requisitos específicos. Devido à sua participação no estudo ILLUMINATE-A e à experiência associada com a terapia lumasirana, os especialistas do Inselspital do Hospital Universitário de Berna estão bem equipados para o fazer.
Literatura:
- Hoppe B: Hiperoxalúria primária. Nefrologista 2014; 9: 204212.
- “Hiperoxalúria: terapia contra doenças metabólicas raras”, Universidade de Berna, 11.05.2021
- Garrelfs FS, et al: Lumasiran, an RNAi Therapeutic for Primary Hyperoxaluria Type 1. N Engl J Med 2021; 384: 1216-1226.
- Informação sobre drogas: Oxlumo®, www.swissmedicinfo.ch, (último acesso 15.02.2022)
- Zarbock R: Hiperoxalúria. www.medizinische-genetik.de/diagnostik/humangenetik/erkrankungen/syndrome/nierenerkrankungen/hyperoxalurie (última chamada 15.02.2022)
PRÁTICA DO GP 2022; 17(3): 48-50
CARDIOVASC 2022; 21(2): 29
