Sucesso contra o ácaro do pó da casa com SLIT

O ácaro doméstico (HDM) é um alergénio clinica e epidemiologicamente importante na asma alérgica. Os alergénios podem ser utilizados para tratamento em imunoterapia sublingual (SLIT). Assim, a necessidade de ICS é reduzida.

A alergenicidade do HDM não está apenas associada aos ácaros ou às suas fezes, em que os alergénios principais são excretados, mas também aos ligandos de bactérias associadas aos ácaros e produtos de bolor. As abordagens preventivas – também devido à necessidade de os pacientes nem sequer se apresentarem ao médico na prevenção primária – são pouco procuradas. São utilizados ainda menos frequentemente na terapia de doentes com alergia aos ácaros do pó da casa do que na alergia ao pólen das gramíneas.

A sensibilização dos ácaros é menos aderente – ao contrário dos alergénios sazonais, que estão classicamente associados ao contacto com alergénios e ao desconforto no contexto de reacção alérgica precoce com prurido, corrimento nasal ou obstrução das vias respiratórias. Clinicamente, os doentes têm um afluxo crónico, muitas vezes também subclínico de alergénios, principalmente porque são expostos a ele durante a noite na cama, e portanto também sintomas bastante crónicos, tais como respiração nasal bloqueada e obstrução crónica das vias respiratórias (visão geral 1).

Para o tratamento da asma alérgica, os alergénios podem ser utilizados em imunoterapia sublingual de ácaros domésticos (HDM-SLIT) para reduzir a necessidade de glucocorticosteróides inalados (ICS). Por exemplo, num estudo de fase II a partir de 2014 [1], os doentes (n=604) com asma alérgica relacionada com HDM receberam diferentes doses de terapia sublingual de ácaros domésticos durante um período de 40 semanas e a dose de esteróides foi reduzida. Foi possível demonstrar que a redução de ICS sob terapia verum com o alergénio dos ácaros domésticos foi de 81 µg (p=0,004) em média. “Isso não soa muito no início”, explicou o Professor Dr Johann-Christian Virchow, Departamento de Pneumologia/Medicina Intensiva Interna, Centro de Medicina Interna, Clínica I, Hospital Universitário de Rostock. “Contudo, quando se olha então para os pacientes que tinham asma grave e inalaram 400-800 μg de budesonida para o seu controlo da asma, a redução foi significativamente mais pronunciada neste grupo com 327 µg de esteróide inalado (p=0,0001)”. No entanto, o número de pacientes aqui ainda era apenas 108.

Imunoterapia, até agora, um meio de último recurso

No tratamento individualizado da asma alérgica, os pacientes foram seleccionados de acordo com o facto de terem ou não sido fenotipados. Aos que não tinham fenotipagem foi dado o que funcionava para todas as formas de asma, ou seja, ICS/LABA, montelukast, tiotropium ou esteróides sistémicos. Em contraste, naqueles que foram fenotípicos, foi possível visar diferentes medicamentos no sentido da medicina de precisão, desde a terapia omalizumab a antiIL-5 até ao recentemente aprovado anti-IL-4/IL-13 dupilumab de anticorpos. A imunoterapia, por outro lado, sempre foi muito baixa nas orientações anteriores, como último recurso, por assim dizer. Havia boas razões para tal, tais como o número relativamente pequeno de séries de casos ou o facto de as provas terem sido principalmente retiradas de meta-análises. É apenas nas recomendações actuais da GINA (Global Initiative for Asthma) que diz: “Considere o uso adicional de SLIT em doentes adultos com alergia aos ácaros com rinite alérgica que têm exacerbações apesar da ICS”. O pré-requisito para a recomendação era que o VEF1 >70% da função pulmonar prevista (visão geral 2).

A imunoterapia pode reduzir a dose inalada de esteróides, pelo que o passo seguinte seria que deveria ser capaz de prevenir a ocorrência de exacerbações quando a ICS é reduzida, assumindo um efeito parcial do glucocorticosteróide inalado. Isto foi experimentado com o ácaro do pó da casa ou comprimido HDM-SLIT, que contém os alergénios principais de Dermatophagoides pteronyssinus (DPT) e Dermatophagoides farinae (DF) numa forma estandardizada, bem como outros alergénios que não são estandardizados. No estudo prospectivo, randomizado e duplo-cego MITRA-04 realizado pelo Prof. Virchow e os seus colegas em Rostock, o efeito da pastilha, que é colocada debaixo da língua e aí é permitida a dissolução, foi investigado de forma dose-dependente em comparação com placebo em 834 pacientes.

Como prova de conceito, a dose de ICS foi inicialmente reduzida em 50% num máximo de 12 meses de terapia, e se os pacientes se mantiverem estáveis, foi reduzida para 100%, ou seja, descontinuada. A ideia por detrás disto era provocar exacerbações a fim de testar se a imunoterapia pode substituir parcialmente o efeito da ICS. As exacerbações moderadas foram classicamente definidas de acordo com critérios de função pulmonar, ou seja, se o VEF1 ou o PFE diminuíram 20% durante duas manhãs/noite consecutivas, se os requisitos de SABA aumentaram pelo menos quatro AVC/dia durante dois dias consecutivos em comparação com a linha de base, se houve despertar nocturno ou um aumento na pontuação de sintomas de ≥0,75 durante dois dias consecutivos em comparação com a linha de base, ou se foi necessário visitar um departamento de emergência ou centro de estudos. centro de estudo sem alteração da dose sistémica de corticosteróides. As exacerbações graves foram aquelas em que os esteróides sistémicos foram utilizados durante pelo menos três dias ou em que os pacientes tiveram de ser hospitalizados por asma e receberam glucocorticosteróides para terapia.

Os critérios de selecção foram asma alérgica induzida pelos ácaros durante pelo menos um ano, obstrução das vias aéreas reversível documentada, historial de rinite alérgica e uso de esteróides de acordo com as directrizes GINA níveis 2 a 4 (com dosagem de ICS entre 400 e 1200 µg após a mudança para budesonida). Além disso, o nível de controlo da asma na aleatorização teve de corresponder a “parcialmente controlado”, com uma pontuação ACQ(Asthma Control Questionaire) de 1,0-1,5. A função pulmonar tinha de ser melhor que 70 por cento do ponto definido e tinha de haver um diagnóstico clínico de alergia aos ácaros domésticos.

A redução da ICS assegura menos exacerbações

Os pacientes eram 48% mulheres com uma idade média de 33 anos, que tinham tido asma durante uma média de 13 anos. 66% foram sensibilizados a outras alergias. 72% tinham asma parcialmente controlada e 28% mesmo asma não controlada após a GINA. O resultado foi tão claro como espantoso: a redução de 50% nos esteróides inalados em comparação com o placebo proporcionou uma redução significativa das exacerbações no grupo verum. Isto também foi mantido quando os esteróides foram reduzidos em 100% – mais uma vez houve uma redução de 30-34% na frequência de exacerbação (Fig. 1). “Assim podemos dizer que o efeito dos esteróides inalados é pelo menos parcialmente mantido pela imunoterapia alergénica sublingual em ambas as doses”, concluiu o Prof. Virchow. A imagem era a mesma para os pontos finais secundários. A exacerbação dos sintomas, o aumento da utilização de agonistas beta de curta duração, o agravamento da função pulmonar ou mesmo a gravidade das exacerbações seguiram o mesmo padrão. Só em exacerbações graves é que o resultado não foi estatisticamente significativo.

Os resultados do MITRA-04 foram assim capazes de mostrar que o SLIT pode ser utilizado com sucesso como terapia adicional em asmáticos não controlados com alergia aos ácaros domésticos. Em ambos os grupos SLIT, o risco de exacerbações moderadas ou graves da asma foi significativamente reduzido em 28% em comparação com o placebo. Foram também observados efeitos benéficos do SLIT na sintomatologia, utilização do SABA e função pulmonar. A directriz GINA de 2013 continuava a afirmar que era necessário ter um alergénio único, bem definido e clinicamente relevante para se poder considerar a imunoterapia, cujas possibilidades eram de qualquer forma limitadas. Os efeitos da imunoterapia sublingual são também bastante modestos em geral. De acordo com o Prof. Virchow, esta visão provavelmente precisa de ser revista. Como descrito, 66% dos pacientes do estudo MITRA-04 tiveram outra sensibilização, pelo que não é necessário ser-se monovalentemente sensibilizado aqui. Além disso, não importava se estavam sensibilizados apenas ao ácaro ou se tinham outras sensibilizações, os efeitos eram idênticos nos respectivos grupos.

Alterações na próxima directriz

“Depois da GINA, a função pulmonar tinha de ser >70%, mas não descobrimos que em comparação com os pacientes que tinham asma descontrolada, a frequência dos efeitos secundários era diferente”. Observou-se antes o contrário: Nas pessoas com asma descontrolada, os efeitos secundários foram na realidade um pouco inferiores em termos numéricos. Os efeitos secundários ocorrem essencialmente na boca; o prurido oral teve a maior incidência. Em contraste, não ocorreram reacções anafiláticas ou reacções graves que teriam exigido uma intervenção medicamentosa. Na maioria dos casos, os efeitos secundários resolvidos após duas semanas, no máximo. A GINA também afirma que tem de ter exacerbações para beneficiar da terapia. “Não ficou claro para nós como é que isso lá foi parar”, diz o perito. “E o autor científico da directriz também ficou surpreendido quando questionado. Não estará na próxima linha de orientação assim”.

Quando perguntados quais os doentes elegíveis para uma intervenção direccionada, o Prof. Virchow nomeou três grupos:

Pacientes que têm sensibilização ao alergénio dos ácaros domésticos. Não têm necessariamente de ser monovalentemente sensibilizados. A sua detecção continua a ser um desafio clínico.
Pacientes com rinite alérgica, manifestada principalmente por congestão nasal e sintomas crónicos. Muitas vezes confundido com pólipos nasais.
Pacientes com asma alérgica, também com sintomas crónicos, possivelmente exacerbação no final do Verão, o que torna difícil o diagnóstico diferencial para a asma de esporos ou de pólen de ervas. Não têm necessariamente de ser mono-sensibilizados, nem assintomáticos na terapia da asma, uma vez que mesmo os pacientes não controlados beneficiam sem um aumento significativo dos efeitos secundários. Não têm necessariamente de ser bem controladas e as exacerbações não são um pré-requisito.

Resumo

Em termos de medicina de precisão na asma, a imunoterapia alergénica pode ser utilizada para
Reduzir a frequência das exacerbações em doentes com asma e rinite
HDM-AIT (SLIT) pode substituir pelo menos parcialmente o efeito anti-inflamatório (controlador) do ICS
A imunoterapia pode melhorar o controlo da asma
HDM-SLIT pode ser considerado na terapia fenotípica específica da asma alérgica

Fonte: 60º Congresso da DGP

Literatura: