Os melanomas são responsáveis por menos de 5% de todos os cancros da pele, mas são eles que reclamam mais vidas. Como pode a terapia ser optimizada? O ensaio CheckMate-069, publicado no New England Journal of Medicine no final de Abril de 2015, é o primeiro ensaio aleatório da combinação de primeira linha de nivolumab e ipilimumab versus monoterapia com ipilimumab em pacientes com melanoma maligno avançado. Os resultados são promissores. No entanto, deve ser dada especial atenção à selecção dos pacientes.
Já na fase Ib do estudo de detecção da dose CheckMate-004, a inibição combinada das vias de sinalização dos pontos de controlo das células T por nivolumab e ipilimumab tinha mostrado boas taxas de resposta no melanoma avançado (incluindo resposta completa). Os pontos de controlo CTLA-4 e PD-1 são utilizados pelas células cancerígenas para anular a resposta imunitária específica do cancro. Ao inibi-los, o nivolumab e o ipilimumab activam o sistema imunitário, ou seja, aumentam a actividade das células T.
No estudo de acompanhamento CheckMate-069 (fase II), 142 pacientes não tratados com melanoma metastático de fase III ou IV foram randomizados numa proporção de 2:1 numa combinação (n=95) e num grupo de monoterapia (n=47). Os pacientes receberam 3 mg/kg ipilimumab mais 1 mg/kg nivolumab durante quatro ciclos (uma vez cada três semanas), seguidos de nivolumab 3 mg/kg cada quinzena até ao início da progressão ou até ocorrerem toxicidade inaceitáveis. Os pacientes do segundo grupo receberam o mesmo regime de dosagem com placebo em vez de nivolumab em cada caso. O ponto final primário foi a resposta objectiva em doentes com tumores do tipo BRAF V600 de tipo selvagem.
Resposta de 61
44 dos 72 pacientes com BRAF tipo selvagem responderam ao tratamento no grupo combinado, o que corresponde a uma taxa de resposta objectiva de 61%. No grupo de monoterapia, apenas 11% responderam (4 em cada 37 pacientes). A diferença atingiu significância estatística. 22% mostraram uma resposta completa sob dupla terapia – sob monoterapia a taxa foi de 0%. A razão de perigo para a progressão ou morte foi de 0,4 (95% CI 0,23-0,68; p<0,001). Assim, a combinação reduziu o risco de mortalidade/progressão em 60%. Resposta e resultados de sobrevivência semelhantes foram também observados nos 33 pacientes com estado de mutação BRAF positivo.
A toxicidade também aumentou
O aumento da eficácia é impressionante. Está a um nível que até agora não foi alcançado com agentes imuno-oncológicos. No entanto, as taxas de resposta mais elevadas e a diminuição significativa da carga tumoral só foram compradas com um aumento dos efeitos secundários: Enquanto 54% dos pacientes sofreram um efeito secundário de grau 3-4 (por exemplo colite, diarreia, aumento da alanina-aminotransferase) com a combinação, este foi apenas 24% com monoterapia ipilimumab. Os eventos com potenciais causas imunológicas foram consistentes com as observações da fase 1. A maioria dos efeitos secundários resolvidos com medicamentos imunomoduladores. No total, 47% das pessoas tratadas com a combinação de terapia interrompida devido a efeitos secundários (contra 17% com monoterapia). Três mortes associadas ao tratamento ocorreram no grupo combinado.
Dado o aumento da toxicidade, a selecção de doentes para terapia combinada desempenhará um papel muito crucial. Em qualquer caso, são indicados outros estudos sobre o perfil de segurança, bem como um controlo rigoroso dos pacientes tratados em conjunto.
Fonte: Postow MA, et al: Nivolumab e Ipilimumab versus Ipilimumab em Melanoma não tratado. N Engl J Med 2015 Abr 20 [Epub ahead of print].
InFo ONCOLOGy & HEMATOLOGy 2015; 3(6): 2-4
