Como podem os inibidores da cinase ser utilizados de forma sensata? Quais são as vantagens ou desvantagens de uma combinação? Como pode a sequenciação genómica contribuir para uma abordagem terapêutica individualizada com tais inibidores e que desenhos de estudo devem ser utilizados para o testar? O que se pode aprender com estudos fracassados e processos de desenvolvimento de inibidores de cinase conhecidos? Todas estas questões foram discutidas no Congresso da OMPE em Amesterdão.
Annette K. Larsen, Paris, colocou a questão se e como combinar os inibidores de cinase:
“O desenvolvimento de novos agentes anticancerígenos que visam vias de sinalização oncogénica representa um grande avanço conceptual. No entanto, os resultados clínicos ficaram frequentemente aquém das expectativas, em parte devido a mutações a jusante, loops de feedback inesperados ou à chamada “conversa cruzada de vias de sinalização”.
Por esta razão, há hoje em dia um forte enfoque em visar vários caminhos de sinal simultaneamente ou diferentes passos no mesmo caminho de sinal. Muitas vezes, os inibidores da cinase foram adicionados directamente a agentes citotóxicos estabelecidos sem ajuste de dose, resultando por vezes em graves efeitos secundários tóxicos. Na sua apresentação, Larsen delineou as possibilidades e limitações das combinações de inibidores de cinase.
Dois ensaios recentes da fase III (PACCE e CAIRO2) avaliaram a adição de anticorpos monoclonais alvo de EGFR (mAbs), cetuximab e panitumumab, respectivamente, a bevacizumab mais quimioterapia em doentes com cancro colorrectal (CRC). Esta combinação foi associada não só a uma sobrevivência sem progressão mais curta, mas também a uma pior qualidade de vida, também em doentes com um tumor KRAS do tipo selvagem.
“Porque é que a combinação dos dois mAbs não funcionou? Em primeiro lugar, a combinação de agentes alvo era demasiado tóxica, e em segundo lugar, não é activa, ou seja, ambos inibem os ligandos ou receptores extracelulares, mas têm efeitos limitados, talvez mesmo nulos, na sinalização da tirosina quinase receptora (RTK)”, diz Larsen. Conclui que embora a combinação de agentes-alvo VEGF e EGFR seja possível, não tem necessariamente de ser utilizada ao mesmo tempo que a quimioterapia. O estatuto de mutação KRAS desempenha aqui um papel, especialmente em mAbs com EGFR.
Abordagens terapêuticas individualizadas
O Prof. Dr. Emile E. Voest, Utrecht, falou sobre as possibilidades de incluir a sequenciação genómica na tomada de decisões terapêuticas: “Informação detalhada sobre como um tumor é formado geneticamente permite uma selecção mais direccionada de pacientes específicos para uma respectiva terapia. Exemplos como o trastuzumab para expressão de HER2 no cancro da mama, imatinib para translocações BCR-ABL na leucemia, vemurafenibe e crizotinibe contra mutações V600E no melanoma e translocações ALK-EML4 no cancro do pulmão, respectivamente, mostraram claramente como o conceito pode ser aplicado de forma válida. Estes êxitos espectaculares são prejudicados pelo facto de serem temporários porque a resistência se desenvolve frequentemente”.
Graças aos avanços na tecnologia de sequenciamento, é agora possível gerar informação detalhada sobre as anomalias genómicas de um tumor. As análises unogenéticas (ou seja, BRAF, KRAS) serão substituídas por análises de genoma inteiro num futuro próximo. Esta abordagem global permite uma visão ao nível dos caminhos de sinalização em vez de ao nível dos genes individuais. “Por exemplo, não conseguimos encontrar uma correlação entre o sucesso da quimioterapia e as mutações especificamente rastreáveis no gene PI3K em doentes com cancro da mama, mas sim uma correlação com as mutações no caminho de sinalização do PI3K”, diz o Prof. Voest.
A heterogeneidade tumoral é uma dimensão importante do crescimento tumoral e o crescimento clonal de populações resistentes ocorre frequentemente durante o tratamento. Aqui, os métodos de “(ultra)sequência profunda” podem ajudar a detectar e identificar os clones precocemente, permitindo uma abordagem de tratamento antecipado. A opinião actual é que será mais fácil encontrar um perfil genético preditivo para drogas com um mecanismo de acção específico (como o vemurafenibe) do que para inibidores de cinase de largo espectro (como o sunitinibe). Tendo em conta as conclusões sobre a correlação acima mencionada entre o sucesso da quimioterapia e a via de sinalização PI3K, esta abordagem pode ser exposta como um mal-entendido.
“Estamos no início de uma era em que testes genéticos extensivos do tumor e do ADN germinal farão parte de diagnósticos regulares em doentes com cancro. Em particular, a interpretação competente dos dados extremamente complexos será crucial para a escolha correcta da terapia guiada pelo ADN. Para isso, são necessárias grandes bases de dados que ofereçam a possibilidade de ligar o sucesso clínico aos dados genéticos”, concluiu a sua palestra o Professor Voest.
Estudos de genótipo vs. cesto
“Os estudos de genótipo baseiam-se em testar um certo número de pacientes com uma doença para o seu genótipo e depois atribuí-los a diferentes fármacos alvo de acordo com o seu perfil”, diz José Baselga, MD, Nova Iorque (Fig. 1). “Os problemas com esta abordagem são os seguintes: Os fármacos utilizados em cada grupo não são normalmente os melhores da classe, mas estão disponíveis (por exemplo, o primeiro ensaio de BATTLE utilizou sorafenib como inibidor da RAF). Além disso, se for utilizada a aleatorização, pode parecer pouco ético durante o decurso do ensaio aleatorizar alguns pacientes que não serão tratados de acordo com o seu perfil. Além disso, o número total de participantes é geralmente baixo, pelo que este desenho pode frequentemente adquirir muito poucos pacientes com mutações raras para comparar validamente o resultado clínico com o perfil genético (por exemplo, BRAF no cancro do pulmão ou mutações ERBB2 no cancro dos ovários)”.
Chamado. Os estudos de cesto, por outro lado, permitem o teste de uma hipótese concreta, por exemplo Os doentes com cancro biliar cujo tumor alberga mutações de BRAF(V600E) respondem ao virurafenibe? Além disso, como este tipo de estudo se baseia numa colecção de coortes específicas de doenças, pode ser utilizado para investigar a influência da ancestralidade na resposta aos medicamentos. Além disso, a amostragem de tecidos pode explicar a heterogeneidade da resposta. A principal crítica dos estudos de cesto é que podem sentir falta dos doentes que podem responder mas não têm o biomarcador que procuram. Além disso, a identificação dos participantes continua a ser um obstáculo: de acordo com Baselga, é portanto imperativo separar o protocolo de rastreio do protocolo de tratamento.
Aprender com os erros
Como podemos aprender com os ensaios de inibidores de cinase falhados? Esta questão foi colocada por Stefan Sleijfer, MD, Roterdão: “Nos últimos anos, vários novos inibidores de cinase foram rapidamente e aprovados com sucesso devido a resultados de estudos parcialmente sensacionais. Em contraste, porém, muitos desses agentes também falharam, por vezes já na fase clínica inicial, por vezes apenas depois de extensos e dispendiosos estudos da fase III terem sido realizados. Conclusões valiosas para futuros projectos de estudo podem ser tiradas tanto dos processos de desenvolvimento bem sucedidos como dos fracassados”.
Os inibidores da cinase mais bem sucedidos são aqueles que visam directamente e inibem o produto de um gene mutante, ou seja, afectam um subconjunto específico de uma doença. Uma vez conhecido o mecanismo de acção destes medicamentos e assim os doentes elegíveis puderam ser especificamente seleccionados, as substâncias activas foram clinicamente testadas em grupos de doentes especificamente seleccionados desde o início. Exemplos bem sucedidos incluem imatinibe para tumores malignos do estroma gastrointestinal (GIST), vemurafenibe para BRAF(V600E) melanoma mutante, ou crizotinibe para cancro do pulmão de células não pequenas (NSCLC) com o gene de fusão EML4-ALK.
Uma característica comum importante dos medicamentos que falharam ou só obtiveram aprovação após uma via árdua e dispendiosa é que o mecanismo de acção era desconhecido antes do início dos ensaios clínicos. Por conseguinte, não foi possível estabelecer perfis preditivos, os doentes susceptíveis de responder não puderam ser identificados a priori, e os ensaios clínicos foram realizados em populações de doentes não seleccionadas. Exemplos actuais são antagonistas do IGF-1R e inibidores do mTOR.
“Assim, a lição mais importante destes estudos é o benefício e a necessidade de descobrir o mecanismo exacto de acção do fármaco sob investigação em ambientes pré-clínicos e de identificar marcadores preditivos antes de iniciar grandes ensaios clínicos. Se o mecanismo for desconhecido, permanece questionável se a droga em questão deve entrar no processo de desenvolvimento. Especialmente porque isto requer uma quantidade extremamente grande de recursos e dinheiro que poderia ser melhor gasto em outros compostos para ser testado. Se um fármaco com um mecanismo de acção desconhecido já estiver no entanto em desenvolvimento, podem ser utilizados desenhos adaptativos. Por exemplo, a recolha de biomaterial é então essencial para se poder descobrir retrospectivamente perfis preditivos, como foi o caso dos inibidores de cinase EGFR no NSCLC”, resumiu o Dr. Sleijfer.
Fonte: “Optimal use of Targeted Kinase Inhibitors (TKIs)”, Simpósio no Congresso da OMPE, 27 de Setembro – 1 de Outubro de 2013, Amesterdão
InFo ONCOLOGy & HEMATOLOGy 2014; 2(1): 45-47
