Terapia da osteoporose na insuficiência renal crónica

A disfunção renal conduz a alterações graves da densidade e da mineralização óssea. Estas irregularidades são resumidas sob o termo CKD-MBD (Chronic Kidney Dise ase – Mineral and Bone Disorder) . Num artigo de revisão publicado no Clinical Kidney Journal , são dados conselhos sobre o tratamento da osteoporose em doentes com DRC, com referência às actuais recomendações do KDIGO.

A combinação dos factores de risco clássicos para as fracturas ósseas – como a idade, o peso, a inatividade física – e as perturbações do equilíbrio mineral e ósseo específicas da DRC representam um desafio clínico [1]. A doença renal crónica a longo prazo está frequentemente associada a irregularidades no metabolismo do fosfato, do cálcio, do FGF-23, da PTH e da vitamina D. Uma diretriz separada sobre CKD-MBD foi revista pelo KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) em 2017 e ainda está em vigor [2]. Como existe um risco acrescido de fratura nos estádios 3-5D da DRC, a diretriz KDIGO recomenda a densitometria óssea por DXA nestes doentes.

Os objectivos terapêuticos mais importantes na DRC-DMB incluem [3]:

Evite a hipercalcemia
Reduza o fosfato elevado para o intervalo normal
Mantenha a PTH no intervalo normal ou ligeiramente elevada
Evite ou corrija a deficiência de vitamina D

Para a prevenção de fracturas, há uma série de agentes que são geralmente seguros e eficazes nas fases 1-3 da DRC [1]. Para os estádios 4-5D da DRC, por outro lado, existem menos provas empíricas e a utilização deve ser cuidadosamente ponderada em termos de relação risco-benefício. Para além da farmacoterapia, os factores relacionados com o estilo de vida são também um pilar importante do tratamento (Fig. 1).

Cálcio e vitamina D

O diagnóstico e o tratamento precoces do hiperparatiroidismo secundário (SHPT) são cruciais nos doentes com DRC. Níveis elevados de PTH (hormona paratiroideia) e níveis anormais de cálcio e fosfato são frequentemente observados a partir do estádio 3 da DRC e estima-se que 40-82% dos doentes no estádio 3b/4 da DRC têm SHPT [4]. Recentemente, Geng et al. numa grande coorte de pacientes com DRC em estágio 3-4, a associação entre os níveis basais de PTH e os riscos de morbidade e mortalidade a longo prazo [5]. Verificou-se que a PTH elevada era um fator de risco independente para a previsão de fracturas, eventos vasculares e morte.

A deficiência de vitamina D é comum em doentes com DRC – especialmente na presença de proteinúria – e sabe-se que está associada a um risco acrescido de fratura. A suplementação com vitamina D deve ser prescrita no início da doença renal. Para atingir o valor-alvo desejado para a 25-OH vitamina D, foi recomendada uma ingestão de 800 UI/dia para doentes com DRC, embora possa ser aconselhável um ajuste individual da dose [6].

A ingestão excessiva de cálcio pode ser prejudicial em doentes com DRC, especialmente naqueles com hipercalcemia, níveis baixos de PTH, ossos adinâmicos, tratamento concomitante com varfarina e/ou calcificações cardiovasculares existentes [7]. A toma de doses moderadas (até 1000 mg/dia) de cálcio oral em combinação com tratamento anti-reabsortivo durante um ano melhorou a DMO mas não aumentou o risco de calcificação cardiovascular ou de rigidez arterial [8].

Anti-reabsortivos

Vários resultados sugerem uma redução contínua do risco de fratura com bifosfonatos que persiste durante vários anos após o fim do tratamento. A prevenção de fracturas com denosumab foi demonstrada em mulheres pós-menopáusicas com função renal normal e em doentes com DRC nos estádios 1-3 durante pelo menos 10 anos [9,10]. Nos estádios 4-5D da DRC, existe uma contraindicação relativa aos bifosfonatos devido à diminuição da depuração renal com risco de acumulação sistémica e a alguns relatos de casos de insuficiência renal aguda. Com uma TFGe <30 ml/min/1,73^m2, a utilização de bifosfonatos não é, portanto, permitida na maioria dos países.

O denosumab não é excretado pelos rins nem tem efeitos adversos na função renal, pelo que não está contraindicado nos estádios 4-5D da DRC [11]. Vários estudos observacionais e alguns pequenos ensaios clínicos randomizados indicam efeitos moderados a grandes na DMO sem aumentar o risco cardiovascular, mesmo na doença renal em fase terminal. No entanto, deve ter em atenção que pode ocorrer um efeito de ricochete após a descontinuação do denosumab e que o risco de hipocalcemia aumenta [13]. As fracturas atípicas do fémur e a osteonecrose da mandíbula são complicações raras dos tratamentos anti-reabsortivos que não são mais comuns na DRC do que noutras populações.

Osteoanabolizantes

A teriparatida e a abaloparatida são medicamentos osteoanabólicos para o tratamento da osteoporose em mulheres pós-menopáusicas com elevado risco de fratura. Análises post-hoc de estudos pivotais mostraram uma eficácia comparável na redução do risco de fratura e no aumento da DMO em doentes com função renal normal, em comparação com doentes com DRC nos estádios 1-3 e níveis normais de PTH endógena [14,15]. Relativamente à segurança, o teriparatido provocou hipercalcemia e hiperuricemia mais frequentemente em doentes com DRC, mas sem causar um aumento da incidência de eventos clínicos como a nefrolitíase ou a gota. Assim, o tratamento com agentes osteoanabólicos em doentes com DRC estádios 1-3, com elevado risco de fratura e sem PTH endógena elevada, parece ser eficaz e seguro quando adequadamente monitorizado. Para os estádios 4-5 da DRC, há provas de um aumento da DMO em estudos mais pequenos, mas, em geral, os dados são limitados.

Romosozumab

Um estudo observacional de um ano de tratamento com romosozumab em doentes em hemodiálise demonstrou um efeito positivo na DMO sem um aumento da incidência de eventos cardiovasculares em comparação com controlos da mesma idade e sexo [16]. No entanto, 61,5% dos doentes tratados com romosozumab foram pré-tratados com bifosfonatos (foram descontinuados no início da terapêutica com romosozumab). Uma análise post-hoc recente dos dados de dois estudos principais mostrou que a eficácia e a segurança do romosozumab em comparação com o alendronato ou o placebo em mulheres pós-menopáusicas com osteoporose era semelhante em diferentes níveis de função renal [17]. Embora estes dados sejam promissores, a incidência numericamente mais elevada de acontecimentos cardiovasculares adversos no grupo do romosozumab exige cautela e dados de segurança adicionais, especialmente porque os doentes com DRC pertencem a um grupo de alto risco, de acordo com os autores do artigo de revisão [18,19]. Também deve ser notado que em pacientes com DRC estágio 4-5D , a terapia com romosozumab pode causar hipocalcemia profunda [1].

Terapia hormonal na menopausa e SERMs

O eixo hipotálamo-hipófise-gonadal está perturbado na DRC. Consequentemente, a menopausa precoce ou o hipogonadismo são comuns em doentes com DRC. Pensa-se que a terapia de substituição hormonal (TRH) pode desempenhar um papel importante no tratamento da osteoporose na DRC. No entanto, devido aos dados limitados dos ensaios clínicos aleatórios, é difícil fazer uma recomendação clara para a TRH e os SERM em doentes com doença renal crónica [11]. No que diz respeito ao perfil benefício-risco, um risco cardiovascular aumentado (incluindo no que diz respeito a eventos tromboembólicos) em doentes com DRC é avaliado como crítico.

Calcimiméticos e paratiroidectomia

Embora não existam provas de alta qualidade de um efeito do cinacalcet na redução do risco de fratura nos estádios 4-5D da DRC, as análises post-hoc de ensaios controlados por placebo sugerem que podem existir alguns efeitos [21]. Uma outra análise de subgrupo do estudo Evaluation of Cinacalcet Hydrochloride Therapy to Lower Cardiovascular Events (EVOLVE) sugere que é aconselhável considerar o equilíbrio de cálcio ao tratar o cinacalcet em doentes com elevado risco de fratura [21].

Quanto à paratiroidectomia, a DMO aumenta após a cirurgia tanto no hiperparatiroidismo primário como no secundário, especialmente em doentes com osteoporose [22,23]. Além disso, um grande estudo do Sistema de Dados Renais dos EUA mostra consistentemente que a paratiroidectomia reduz o risco de fratura em doentes em hemodiálise [24]. Por sua vez, as taxas de hospitalização podem aumentar significativamente no primeiro ano após a cirurgia [25].

Mensagens Take-Home

O cálcio e a vitamina D estão também entre as estratégias padrão utilizadas em doentes com DRC para a prevenção de fracturas na osteoporose e para o tratamento e prevenção do hiperparatiroidismo secundário (SHPT) [26]. No que diz respeito ao cálcio, em particular, é importante ponderar cuidadosamente a dosagem, a fim de evitar efeitos secundários indesejáveis. E no que diz respeito aos estádios 4-5D da DRC, deve ter-se em conta que a base de evidência é pequena.
No que respeita aos agentes anti-reabsortivos, a evidência sugere que a sua utilização na DRC 1-3 é segura e eficaz [1]. Nos estádios 4-5D da DRC, a utilização de anti-reabsortivos pode ser benéfica, mas deve basear-se numa avaliação individual até que estejam disponíveis provas mais directas da prevenção de fracturas nestes doentes.
Os agentes osteoanabólicos são eficazes e seguros em doentes com DRC em fase 1-3 que apresentam um risco elevado de fratura sem níveis elevados de hormona paratiroide endógena (PTH) [1]. Em doentes com DRC em fase 4-5 e evidência de osso adinâmico, os análogos da PTH podem ser considerados para reduzir o risco de fratura numa base individual. Devido à falta de dados sobre esta população específica, aconselha-se precaução, mas uma percentagem de doentes pode eventualmente beneficiar do tratamento com anabolizantes.
O facto de o romosozumab parecer conduzir a um aumento acentuado da DMO na massa óssea cortical em mulheres pós-menopáusicas é interessante para as doentes com DRC [16]. Mas os autores da revisão salientam que não existem atualmente dados de ensaios clínicos disponíveis que demonstrem claramente a eficácia do romosozumab na DRC [1].
Devido aos dados limitados dos ensaios clínicos aleatórios, é difícil, nesta fase, fazer uma recomendação clara para a TRH e os SERM em doentes com DRC [1,11].
Em alguns doentes com osteoporose e hiperparatiroidismo primário ou secundário, a paratiroidectomia leva a um aumento da densidade mineral óssea (DMO). Numa análise no âmbito do Sistema de Dados Renais dos EUA, foi também demonstrado que a paratiroidectomia reduz o risco de fratura em doentes em hemodiálise [24].

Literatura:

Haarhaus M, et al: Gestão do risco de fratura em CKD-tradicional e novas abordagens. Clin Kidney J 2022; 16(3): 456-472.
Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD-MBD Update Work Group (Grupo de Trabalho de Atualização CKD-MBD). KDIGO 2017 Atualização das directrizes de prática clínica para o diagnóstico, avaliação, prevenção e tratamento da doença renal crónica – distúrbios minerais e ósseos (CKD-MBD). Kidney Int Suppl 2017; 7: 1-59.
Cejka D, et al: Diagnosis and therapy of osteoporosis in patients with chronic renal failure, Joint Guideline of ÖGKM/ÖGPMR/ÖGN. Wien Med Wochenschr 2022 Dec 21.
Levin A, et al: Kidney Int 2007; 71: 31-38.
Geng S, et al: Osteoporosis International 2019; 30: 2019-2025.
Giannini S, et al: Endocrine 2018; 59: 242-259.
Spiegel DM, Brady K: Kidney Int 2012; 81: 1116-1122.
Iseri K, et al: J Bone Miner Res 2019; 34: 1014-1024.
Bone HG, et al: Lancet Diabetes Endocrinol 2017; 5: 513-523.
Broadwell A, et al: J Clin Endocrinol Metab 2021; 106: 397-409.
Evenepoel P, et al: Nephrol Dial Transplant 2021; 36: 42-59
Haarhaus M, Evenepoel P: Kidney Int 2021; 100: 546-558.
Dennison EM, et al: Osteoporosis International 2019; 30: 1733-1743.
Bilezikian JP, et al: Curr Med Res Opin 2019; 35: 2097-2102.
Miller PD, et al: Osteoporosis International 2007; 18: 59-68.
Sato M, et al: J Bone Miner Metab 2021; 39: 1082-1090.
Miller PD, et al: J Bone Miner Res 2022; 37: 1437-1445.
Saag KG, et al: N Engl J Med 2017; 377: 1417-1427.
Lewiecki EM, et al: J Bone Miner Res 2019; 34: 419-428.
Hsu CP, et al: J Clin Pharmacol 2022; 62: 1132-1141.
Moe SM, et al: J Am Soc Nephrol 2015 ;26: 1466-1475.
VanderWalde LH, Liu IL, Haigh PI: World J Surg 2009; 33: 406-411.
Chou FF, et al: Arch Surg 2001; 136: 1064-1068.
Rudser KD, et al: J Am Soc Nephrol 2007; 18: 2401-2407.
Ishani A, et al: Clin J Am Soc Nephrol 2015; 10: 90-97.
Bover J, et al: J Nephrol 2017; 30: 677-687.