A pneumonia por Pneumocystis jirovecii (PcP) está associada a uma elevada taxa de mortalidade, mas a influência de uma doença subjacente imunocomprometida na apresentação clínica, gravidade e mortalidade da PcP ainda não foi suficientemente investigada. Os médicos franceses assumiram esta tarefa.
O número crescente de doentes submetidos a tratamentos imunossupressores, bem como o desenvolvimento de novas terapias para os tumores malignos hematológicos, criaram novas condições para o desenvolvimento de infecções fúngicas pulmonares oportunistas. O aumento dos transplantes de órgãos sólidos e das doenças inflamatórias imunomediadas (DIMI) também contribuiu para este facto.
Atualmente, cerca de três quartos de todos os casos de pneumonia por Pneumocystis jirovecii (PcP) são diagnosticados em doentes seronegativos para o VIH em países com rendimentos elevados. A PcP seronegativa está associada a uma maior morbilidade e mortalidade e pode ser mais difícil de diagnosticar do que nos doentes seropositivos. Na população VIH negativa, o prognóstico da PcP é altamente variável, sugerindo que tanto a doença subjacente como as terapêuticas imunossupressoras têm um impacto na gravidade e no resultado desta infeção. A terapêutica prévia com corticosteróides foi identificada como um fator de risco para a PcP e tem sido associada à mortalidade. Com o advento de novos tratamentos imunossupressores, coloca-se a questão dos critérios adequados para a introdução da profilaxia primária.
No entanto, a influência da doença subjacente e das perturbações imunológicas específicas na apresentação clínica, na gravidade e na mortalidade da PcP tem sido, até à data, insuficientemente investigada. O Dr. Romain Lécuyer e colegas do Departamento de Medicina Interna e Doenças Infecciosas do Centre Hospitalier Bretagne-Atlantique em Vannes, França, apresentaram agora um estudo observacional retrospetivo multicêntrico que incluiu doentes com PcP provável ou confirmada de três hospitais franceses [1].
O atraso no diagnóstico pode contribuir para um mau prognóstico
Durante o período de estudo de 10 anos, foi incluído um total de 481 participantes no estudo, dos quais 180 (37,4%) foram definidos como doentes com PcP comprovada e 301 (62,6%) como doentes com PcP provável.
Os doentes com doenças inflamatórias imunomediadas apresentavam as formas mais graves de PcP na admissão, com uma pontuação SOFA (Sequential Organ Failure Assessment) mais elevada e a taxa de mortalidade mais elevada devido à PcP em doentes HIV negativos. Por outro lado, os doentes com PcP com tumores sólidos apresentaram uma mortalidade mais elevada aos 90 dias e um pior resultado a longo prazo, apesar de uma pontuação SOFA mais baixa aquando do diagnóstico de PcP. Os doentes seropositivos apresentaram a melhor taxa de sobrevivência aos 90 dias (Fig. 1).
Os resultados sugerem que estes doentes (a maioria dos quais tinha doença em fase metastática) podem não ter desenvolvido as formas mais graves de PcP, mas que a presença desta infeção oportunista pode ser um marcador da sua fragilidade, afirmam os autores.
Além disso, a terapêutica prévia com corticosteróides a longo prazo pareceu ser um fator de risco importante e foi associada a um pior prognóstico, particularmente em doentes com DIIM. A taxa de mortalidade mais elevada em doentes com exposição prolongada a corticosteróides diminui após um ano, o que pode ser explicado pela mortalidade associada a cada doença subjacente no grupo seronegativo para o VIH. O tempo mais longo para o diagnóstico e a maior gravidade da PcP em doentes com DII na admissão sugerem que o diagnóstico tardio pode ser parcialmente responsável pelo seu mau prognóstico.
A profilaxia da PcP não tinha sido prescrita em quase 90% dos doentes. Para reduzir a mortalidade por PcP em doentes com IMIDs, o primeiro passo seria melhorar a profilaxia contra esta infeção oportunista evitável, escrevem os autores. No entanto, a definição de critérios para a profilaxia de Pneumocystisem doentes com DMI é um desafio, dado o amplo espetro de doenças envolvidas. Foram desenvolvidas diretrizes de profilaxia específicas para a vasculite associada a anticorpos citoplasmáticos antineutrófilos, esclerodermia e miopatias inflamatórias auto-imunes, bem como para os doentes que recebem terapia prolongada com corticosteróides, mas para as DIIs mais raras não existem atualmente dados suficientes para fazer recomendações específicas de profilaxia. O presente estudo demonstra que as doses elevadas de corticosteróides são uma questão importante nos doentes seronegativos para o VIH devido ao risco de PcP e, ao contrário dos doentes seropositivos, a contagem de células CD4 não pode ser utilizada como indicação para a profilaxia nestes doentes.
Artrite reumatoide como o IMID mais comum na coorte
A artrite reumatoide (AR) foi o IMID mais comum no grupo de estudo. Este facto realça a dificuldade em identificar os doentes que beneficiariam da profilaxia de Pneumocystise explica a falta de recomendações oficiais/diretrizes de consenso para estes doentes. <Mais de metade dos doentes com AR desenvolveram PcP 6 meses após o início ou intensificação da terapêutica imunossupressora. Segundo os autores, a profilaxia com atovaquona no ano seguinte ao início da terapêutica imunossupressora pode ser uma alternativa eficaz com uma relação benefício-risco favorável, evitando o risco de mielotoxicidade cumulativa do metotrexato e do trimetoprim-sulfametoxazol. A sarcoidose parece ser outra doença que responde fortemente aos corticosteróides e para a qual ainda não existem recomendações para aprofilaxia de Pneumocystis.
Outro fator importante para melhorar os resultados dos doentes com DMI com PcP seria um tratamento mais precoce. É particularmente importante identificar o mais cedo possível os doentes com DMI que apresentam caraterísticas consistentes com um diagnóstico de PcP grave e proporcionar um tratamento imediato. O Dr. Lécuyer e os seus colegas sublinham que o seu trabalho sugere que o atraso no tratamento de doentes com DMI tem um impacto potencialmente dramático no seu prognóstico.
O exame de BAL pode fornecer marcadores importantes
A análise dos factores de risco aos 90 dias nos doentes HIV-negativos da coorte alargada confirma que o exame do LBA pode fornecer vários marcadores importantes de mortalidade, incluindo o exame direto de quistos, o perfil de alveolite neutrofílica e a co-infeção respiratória com CMV na altura do diagnóstico de PcP. Além disso, foi referido que a terapêutica prévia com corticosteróides prejudica a resposta imunitária anti-PcP, conduzindo a uma alveolite neutrofílica ineficaz e a lesões inflamatórias alvéolo-intersticiais subsequentes na PcP. O exame direto positivo de quistos em amostras das vias respiratórias pode, de facto, indicar uma imunossupressão profunda. Nos doentes seropositivos, a terapia antirretroviral altamente ativa pode contribuir para um controlo mais rápido do processo infecioso através de uma recuperação mais precoce do sistema imunitário. Nos doentes VIH negativos, os padrões de imunossupressão, incluindo a terapêutica prolongada com corticosteróides, parecem estar associados a uma resposta inflamatória inadequada a uma elevada carga fúngica. Para melhorar o tratamento da PcP em IMIDs, é necessário investigar o benefício de terapias imunomoduladoras que não os corticosteróides na redução da resposta imune pulmonar deletéria, concluem os autores.
No seu trabalho, o Dr. Lécuyer et al. Os DIIs, os tumores sólidos e a terapia prolongada com corticosteróides são factores de mortalidade independentes em doentes seronegativos para o VIH. Os doentes com DIIs são os mais expostos à terapêutica com corticosteróides a longo prazo e têm o pior prognóstico devido à PcP em comparação com outros doentes imunocomprometidos. A ocorrência de PcP em doentes com tumores sólidos está associada à mortalidade mais elevada aos 90 dias e está provavelmente relacionada com uma doença tumoral muito avançada. Segundo o Dr. Lécuyer e os seus colegas, o alargamento das indicações para a profilaxia primária contra a P. jirovecii em doentes com doença subjacente imunocomprometida, a sensibilização, o diagnóstico e o tratamento probabilístico mais precoces e as novas abordagens terapêuticas para as formas graves são os três factores-chave que poderão contribuir para reduzir a mortalidade por P. jirovecii em doentes seronegativos.
Literatura:
- Lécuyer R, et al: Caraterísticas e factores de prognóstico da pneumonia por Pneumocystis jirovecii de acordo com a doença subjacente. A Retrospective Multicentre Study. Chest Journal 2024; 165(6): 1319-1329; doi: 10.1016/j.chest.2024.01.015.
InFo PNEUMOLOGY & ALLERGOLOGY 2024; 6(3): 30-31
Imagem da capa: Biópsia transbrônquica de Pneumocystis jiroveci, ©Yale Rosen, wikimedia
