A busca da individualidade foi o tema central do Congresso de Oncologia e Hematologia deste ano na Suíça. Esta mudança de paradigma está destinada a alterar a vida dos doentes e a redefinir o tratamento do cancro. Os avanços da genómica, da biologia molecular e da análise de dados podem ser utilizados para adaptar os tratamentos aos perfis genéticos e moleculares únicos do tumor de cada doente.
Os concentrados de plaquetas são cruciais para o tratamento da trombocitopenia grave, que é particularmente comum em onco-hematologia. Atualmente, as plaquetas são obtidas exclusivamente a partir de dádivas de sangue, mas o seu curto prazo de validade (5-7 dias) leva a uma escassez significativa de fornecimento, especialmente durante crises sanitárias ou períodos de férias. Para ultrapassar estas limitações, foi desenvolvido um método para obter plaquetas a partir de uma linha celular de megacariócitos geneticamente modificada, derivada de células hematopoiéticas CD34+ adultas, utilizando um bioreactor rotativo modificado [1]. As células hematopoiéticas CD34+ foram isoladas a partir de sangue periférico de dadores adultos mobilizado com G-CSF. Estas células foram transduzidas com mais de 40 combinações de genes diferentes, induzidas pela doxiciclina. As células foram cultivadas em meios sem soro para expansão e diferenciadas em megacariócitos (MKs) na ausência de doxiciclina. Os megacariócitos derivados foram analisados por citometria de fluxo para os principais marcadores de superfície, incluindo GPIIIa, GPIIb, GPIb e GPVI. As células CD34+ transduzidas com membros específicos da família de genes homeobox mostraram viabilidade de cultura a longo prazo (até 4 meses) e potencial de diferenciação megacariocítica. Os megacariócitos gerados a partir da massa celular expressaram os marcadores GPIIIa+GPIb+ e GPVI+GPIIb+ e são poliplóides. As partículas semelhantes a plaquetas geradas no bioreactor HemostOD estavam intactas e funcionais e mostraram a expressão de GPIIIa+GPIb+CalceinAM+ e a ligação de fibrinogénio após ativação com convulxina ou trombina.
Terapia com células CAR-T para LMA
O desenvolvimento da terapia com células T de receptores de antigénios quiméricos (CAR) para a LMA tem encontrado dificuldades até agora. Recentemente, o CD70 emergiu como um alvo atrativo devido à sua expressão diferencial na hematopoiese maligna e normal, ao seu papel óbvio na biologia da LMA e ao seu perfil de segurança convincente. Por conseguinte, foi adoptada uma abordagem racional para gerar novos CAR CD70 com maior eficácia contra a LMA [2]. Para determinar a composição óptima da estrutura CAR, o domínio extracelular do ligando natural CD27 foi emparelhado com diferentes dobradiças, transmembranas (TM) e endodomínios e codificado num vetor lentiviral de terceira geração. Foram efectuados cálculos de conceção de proteínas utilizando algoritmos físicos e baseados na aprendizagem profunda para otimizar a interface de ligação CD27-CD70. As células CAR-T produzidas utilizando um protocolo compatível com as boas práticas de fabrico foram analisadas quanto à citotoxicidade num ensaio de morte sequencial em co-cultura com células AML CD70+ MOLM-13.GFP-ffLuc. A atividade antileucémica in vivo foi avaliada num xenoenxerto MOLM-13.GFP-ffLuc ou num modelo de xenoenxerto derivado de doentes com CD70low. Foi efectuado um rastreio fora do alvo do candidato final utilizando a tecnologia Retrogenix Cell Microarray.
Das quatro montagens CAR testadas, uma mostrou uma destruição robusta das células AML com uma produção significativamente mais elevada de IFNγ e IL-2 in vitro. Em doses não curativas, a construção suprimiu fortemente o crescimento da leucemia e melhorou a sobrevivência global dos ratinhos in vivo. Um total de 32 variantes de afinidade modulada com interface de ligação optimizada foram selecionadas a partir de desenhos computacionais e testadas funcionalmente. Foram identificadas duas variantes com melhor eficácia do que a construção parental, acompanhadas pela persistência a longo prazo de células CAR-T funcionais. Uma análise da variante mais eficaz contra 6500 proteínas humanas não revelou interações fora do alvo. Os dados mostram que é possível integrar a conceção computacional de proteínas no desenvolvimento de CAR para identificar candidatos eficazes e selecionar melhor as moléculas para tradução clínica.
Doentes idosos com linfoma não-Hodgkin
Dado que os doentes vivem mais tempo, o fenómeno do envelhecimento representa um grande desafio no tratamento do cancro. Isto é particularmente verdade no caso dos doentes com linfoma não-Hodgkin (LNH), em que a idade média de diagnóstico é de cerca de 70 anos. Um estudo analisou os resultados de doentes idosos tratados para o LNH na clínica [3]. Verificou-se que é possível obter um perfil de toxicidade favorável em doentes idosos tratados para LNH ajustando a intensidade do tratamento. Este ajuste permite múltiplas linhas de tratamento, independentemente da idade, mas com base na pontuação CIRS-G.
Congresso: 7º Congresso Suíço de Oncologia e Hematologia (SOHC)
Literatura:
- Humbert M, et al: Geração de plaquetas funcionais a partir de uma linha celular de megacariócitos projetada derivada de células hematopoiéticas CD34+ adultas usando um biorreator de leito rotativo modificado. Resumo 377.7º Congresso Suíço de Oncologia e Hematologia (SOHC), 20-22 de novembro de 2024.
- Que T, et al: Potency tuned novel CD70 CAR-T Cells with a computationally designed CD27: CD70 binding interface for acute myeloid leukaemia. Resumo 442.7º Congresso Suíço de Oncologia e Hematologia (SOHC), 20-22 de novembro de 2024.
- Nasrinfar K, et al: Os doentes mais velhos com linfoma não-Hodgkin recebem tantas linhas de tratamento como os mais novos através de ajustamento, num contexto de vida real. Resumo 395.7º Congresso Suíço de Oncologia e Hematologia (SOHC), 20-22 de novembro de 2024.
InFo ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE 2024; 12(6): 20 (publicado em 11.12.24, antes da impressão)
