A terapia antipruriginosa alivia o sofrimento

O prurigo crónico caracteriza-se por pápulas e nódulos persistentes na pele e é agora definido como uma doença por direito próprio. No entanto, nem sempre foi assim: durante décadas, o prurigo caracterizou-se por equívocos e mal-entendidos. Neste contexto, o prurigo era também designado por “doença da Cindarela”. Entretanto, os esforços de investigação deram frutos, de tal forma que está atualmente disponível um medicamento biológico autorizado e outras substâncias activas sistémicas estão em fases avançadas de desenvolvimento clínico.

Quando o prurido crónico evolui para prurigo crónico devido a um ciclo de prurido e coçar, está frequentemente associado a um elevado nível de angústia (Caixa). >Atualmente, o prurigo crónico e nodular é referido como uma dermatose neuro-inflamatória caracterizada por prurido crónico (que persiste durante 6 semanas), bem como uma história positiva de coçar repetidamente e o desenvolvimento de lesões de prurigo, explicou a Prof. Mirjana Maiwald, médica do Hautärzte-Zentrum am Zürisee, Zurique [1]. Enquanto o prurigo simplex subacuta é caracterizado por pápulas coçadas, o subtipo nodular é dominado por nódulos coçados. [1,2]As localizações clássicas são as extremidades e as regiões acessíveis do tronco (“sinal da borboleta”). “O prurigo é uma doença independente e não uma variante de outra dermatose”, sublinhou o orador, explicando que o prurigo tinha sido anteriormente entendido erradamente como um subtipo de dermatite atópica [1]. O Prurigo Activity and Severity Score (PAS) pode ser utilizado para documentar objetivamente a gravidade e a extensão do prurigo crónico (CPG) [3]. As terapias tradicionais, como os produtos tópicos, o tratamento com UV, os antidepressivos ou os agonistas GABA provaram ser insuficientemente eficazes na maioria dos casos.

O prurido agonizante pode levar a stress emocional, perturbações do sono e isolamento social. O “peso da doença” pode ser muito elevado. A incidência de hipertensão arterial, diabetes mellitus e dislipidemia está aumentada e as pessoas afectadas sofrem também frequentemente de perturbações psicológicas como a ansiedade e a depressão. Curiosamente, existe uma associação entre o prurigo e as dores de costas, bem como as perturbações de sensibilização neural, como a fibromialgia, a síndrome do intestino irritável e a cistite intersticial, relatou o Prof. Dr. Maiwald [1].

Interação complexa da pele, do sistema imunitário e do sistema nervoso

A CPG pode ocorrer em qualquer idade e afetar diferentes grupos de doentes, embora seja uma doença que ocorre mais frequentemente em idades avançadas [3]. A etiologia subjacente à CPG é geralmente multifatorial e pode incluir causas dermatológicas, sistémicas, neurológicas e psiquiátricas, embora por vezes as causas permaneçam inexplicadas [4]. A sensibilização neuronal ao prurido resulta num ciclo crónico de prurido e coçar seguido de novas lesões de prurigo que é difícil de quebrar. Uma cascata de processos inflamatórios está envolvida no mecanismo da doença (Fig. 1). Várias células imunitárias infiltram-se na pele das lesões de prurigo, levando à libertação de citocinas inflamatórias e pruritogénios. Como resultado, os queratinócitos proliferam e libertam pruritogénios, o que leva à hiperplasia das fibras nervosas e à libertação de neuropeptídeos e outros neuroimunomoduladores. Isto leva a uma intensificação do ciclo comichão-coçar. Embora o coçar faça com que a comichão diminua a curto prazo, induz danos mecânicos nas fibras nervosas periféricas, o que favorece a recorrência da comichão. O prurido crónico leva a um sofrimento subjetivo considerável para as pessoas afectadas, que pode resultar em restrições na qualidade de vida relacionada com a saúde, tais como distúrbios do sono, ansiedade, depressão, estigmatização e/ou afastamento social [3]. A diretriz recomenda que os doentes com todas as formas de CPG devem ser tratados de acordo com os seguintes pilares:

Terapia antipruriginosa sintomática
Diagnóstico e tratamento interdisciplinar da doença subjacente
Tratamento dos sintomas secundários do prurido (por exemplo, tratamento psicológico/psicoterapêutico se estiverem presentes comorbilidades correspondentes).

A sensação de prurido é subjectiva e, por isso, só pode ser registada por auto-relato. Utilizando a escala de classificação numérica (NRS), a comichão pode ser classificada numa escala de 0-10 (normalmente em relação ao período das 24 horas anteriores).

O dupilumab e o nemolizumab reduzem eficazmente o prurido e as lesões cutâneas

Os objectivos primários da terapêutica antipruriginosa são o alívio do prurido e a interrupção do ciclo prurido-coceira estabelecido. A curto ou médio prazo, o objetivo é a cura das lesões do prurigo, explicou o orador, afirmando: “A era da terapêutica moderna do prurigo começou com a autorização do primeiro biológico para esta indicação” [1]. O dupilumab tem como alvo a subunidade IL-4Rα dos receptores da interleucina (IL)-4, inibindo assim a sinalização da IL-4 e da IL-13. Na Suíça, o dupilumab (Dupixent®) está oficialmente autorizado para o tratamento do prurigo nodular [5]. Nos estudos de autorização, o tratamento com este anticorpo monoclonal mostrou uma melhoria significativa do prurido, da qualidade de vida, do sono, da dor cutânea e da saúde mental. O perfil de segurança do dupilumab é excelente, pelo que nada obsta à sua utilização em doentes idosos e/ou com multimorbilidade, referiu o orador [1]. O nemolizumab – um bloqueador dos receptores da interleucina (IL)-31 – é outro anticorpo promissor: no estudo de fase III OLYMPIA 2, levou a uma redução significativa da intensidade do prurido e das lesões cutâneas em comparação com o placebo [6]. O estudo OLYMPIA LTE em curso está a investigar a eficácia e a segurança do tratamento a longo prazo. O nemolizumab ainda não foi autorizado na Suíça (estado da informação 19.07.2024).

Outros princípios activos sistémicos com dados promissores

O vixarelimab é um inibidor duplo do recetor beta da IL-31 e da oncostatina M. Os resultados de um estudo de fase IIa foram publicados em 2023 [7]. Este estudo incluiu doentes de 18-75 anos de idade com prurido moderado a grave, definido como uma pontuação WI-NRS** ≥7 no rastreio e uma pontuação WI-NRS semanal média ≥5 nas duas semanas subsequentes antes da aleatorização. Os participantes do estudo foram aleatorizados 1:1 para 360 mg de vixarelimab uma vez por semana (dose de carga de 720 mg) ou placebo. Os participantes foram estratificados por género e estado de atopia. A população da análise de intenção de tratamento modificada incluiu dados de 23 participantes no grupo do vixarelimab e 26 participantes no grupo do placebo. Na semana 8, houve uma redução de -50,6% na pontuação ^média LS& WI-NRS no braço de tratamento em comparação com a linha de base, em comparação com -29,4% no braço de placebo (p=0,03). Uma redução de ≥4 pontos na pontuação WI-NRS foi alcançada por 52,2% com vixarelimab em comparação com 30,8% com placebo (p=0,11). O vixarelimab também provou ser superior ao placebo em termos de alívio dos distúrbios do sono (p=0,02).

** WI-NRS = Worst Itch-Numeric Rating Scale & LS= “Least squares” (método dos mínimos quadrados)

Dados de fase II sobre o inibidor da Janus quinase abrocitinib foram também publicados recentemente [8]. O estudo incluiu 10 doentes com prurigo nodular (PN) e 10 doentes com prurido crónico de origem desconhecida(CPUO). A pontuação média da PP-NRS no início do estudo foi de 9,2 (DP 1,0) no grupo PN e 8,2 (DP 1,2) no grupo CPUO. <Com o abrocitinib, os valores ^PP-NRS$ diminuíram em 78,3% para PN (IC 95%, -118,5 a -38,1; p 0,001) e em 53,7% para CPUO (IC 95%; -98,8 a -8,6; p=0,01) na semana 12. Desde o início do estudo até à semana 12, 8 em cada 10 doentes com PN e 6 em cada 10 doentes com CPUO obtiveram uma melhoria de pelo menos 4 pontos na PP-NRS. Registou-se uma melhoria significativa na qualidade de vida (DLQI) em ambos os grupos.

^$ PP-NRS = Escala de avaliação numérica do pico de prurido

[11]Existem também dados promissores sobre a nalbufina (agonista do recetor κ-opióide e antagonista parcial do recetor µ-opióide); um estudo de fase II com uma fase de extensão aberta mostrou uma redução significativa do prurido com uma dose de 162 mg duas vezes por dia. Outros agentes sistémicos atualmente em investigação são o ruxolitinib creme e o povorcitinib, ambos agentes JAK-i. [12]A eficácia e a segurança do creme de ruxolitinib estão atualmente a ser investigadas num ensaio multicêntrico internacional de fase III. A um período de tratamento de 12 semanas, em dupla ocultação e controlado por placebo, segue-se uma fase de extensão aberta de 40 semanas.

Congresso: Jornadas de Formação Dermatológica de Zurique (ZDFT)

Literatura:

“Prurigo chronica et nodularis”, Prof. Dr. Mirjana Maiwald, ZDFT, 22.06.2024.
Thünemann J, et al: Prurigo crónico. JDDG 2024; 22(6): 813-823.
Ständer S, et al.: S2k Leitlinie: Diagnostik und Therapie des chronischen Pruritus. JDDG 2022; 20(10): 1386–1402.
Pereira MP, et al: Membros do grupo Pruritus da Task Force da EADV. Academia Europeia de Dermatologia e Venereologia Projeto europeu de prurigo: consenso de peritos sobre a definição, classificação e terminologia do prurigo crónico. JEADV 2018; 32(7): 1059-1065.
Swissmedic: Informações sobre o medicamento, www.swissmedicinfo.ch,(último acesso em 19.07.2024)
Kwatra SG, et al; Investigadores OLYMPIA 2. Ensaio de fase 3 de Nemolizumab em doentes com Prurigo Nodularis. N Engl J Med 2023; 389(17): 1579-1589.
Sofen H, et al: Eficácia e segurança do vixarelimab, um anticorpo monoclonal humano do recetor β da oncostatina M, no prurigo nodular moderado a grave: um estudo de fase 2a aleatorizado, em dupla ocultação, controlado por placebo. EClinicalMedicine 2023 Feb 3; 57: 101826.
Kwatra SG, et al: Eficácia e Segurança do Abrocitinib no Prurigo Nodular e Prurido Crónico de Origem Desconhecida: Um Ensaio Controlado Não Randomizado. JAMA Dermatol 2024; 160(7): 717-724.
Wong L-S, Yen Y-T: Prurigo Nodular Crónico: Atualização sobre a Patogénese e o Tratamento. International Journal of Molecular Sciences 2022; 23(20): 12390. www.mdpi.com/1422-0067/23/20/12390#,(último acesso em 19/07/2024)
Müller S, Zeidler C, Ständer S: Prurigo crónico, incluindo o Prurigo Nodularis: novas perspectivas e tratamentos. Am J Clin Dermatol 2024; 25(1): 15-33.
Weisshaar E, et al: Eficácia e segurança da nalbufina oral de libertação prolongada no prurigo nodular: resultados de um ensaio clínico aleatório de fase 2 com uma fase de extensão aberta. JEADV 2022; 36(3): 453-461.
Registo Central Cochrane de Ensaios Controlados: NCT05764161.