O que aconteceu na terapia medicamentosa da epilepsia nos últimos dois anos? O Prof. Hamer de Erlangen forneceu informações sobre este assunto na conferência anual das Sociedades Alemã e Austríaca de Epileptologia e da Liga Suíça de Epilepsia.
Se pelo menos duas crises não provocadas ocorrerem no espaço de 24 horas uma da outra, pode ser feito um diagnóstico de epilepsia. O mesmo se aplica a uma convulsão não provocada, que está associada a uma probabilidade de recorrência de 60% nos próximos dez anos (ou seja, um risco de recaída igualmente elevado como após duas convulsões) [1]. No entanto, o risco de recorrência de 60% é um valor estatístico difícil de apreender operacionalmente. Num estudo publicado em 2015, Lawn e colegas mostraram que este risco depende fortemente do tempo: após apenas doze semanas sem crises, nenhum dos quase 800 doentes com epilepsia examinados preenchia este critério de definição [2]. Por conseguinte, a directriz alemã recomenda um procedimento como mostrado na Figura 1.
Quando tratar com medicação?
A terapia após uma única crise epiléptica sem resultados adicionais não é obrigatória, mas só é iniciada a pedido do paciente – por exemplo, se o paciente sentir que o seu trabalho está em risco. Para o Prof. Dr. med. Hajo Hamer do Centro de Epilepsia do Hospital Universitário de Erlangen (D), a experiência individual do paciente conta: “Mesmo que alguém tenha apenas um risco de recaída de 30%: Alguns decidem que não querem suportar este risco”.
O início da terapia após a primeira convulsão também se justifica se os resultados da ressonância magnética/EEG ou uma história familiar correspondente indicarem um aumento da epileptogenicidade. Em última análise, a recomendação de terapia após uma primeira apreensão continua a ser uma decisão tomada numa base individual, tendo em conta o risco de recaída. Por outro lado, se houver múltiplas apreensões, deverá ser dado tratamento. Sem terapia, o risco de recidiva aumenta [1].
O tratamento medicamentoso com anticonvulsivos não visa “curar” a epilepsia, mas serve para controlar os sintomas. O principal objectivo é conseguir a liberdade de convulsões e, ao mesmo tempo, uma boa tolerabilidade do medicamento. Efeitos secundários como vertigens, fadiga, diplopia, reacções de hipersensibilidade e intolerância a longo prazo devem ser evitados o mais possível. Os novos anticonvulsivos caracterizam-se por uma melhor tolerabilidade e menos interacções [1,3].
Em comparação com outras doenças crónicas do cérebro, a epilepsia também pode ser bem controlada a longo prazo. Metade de todos os pacientes adultos tornam-se livres de convulsões com o primeiro medicamento, e outros 20% atingem este objectivo após uma mudança de medicamento. No entanto, em regra, os doentes com epilepsia têm de ser tratados com medicamentos ao longo da vida. Com o aumento da idade, é portanto necessário prestar mais atenção às comorbilidades e ao potencial de interacção dos fármacos [1].
O canabidiol é a “bala de prata”?
Durante vários anos, o canabidiol (CBD) tem sido estudado em vários contextos terapêuticos, incluindo o tratamento da epilepsia. Um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo e multicêntrico, recentemente publicado, concluiu que a CDB é significativamente eficaz no tratamento de doentes com síndrome de Lennox-Gastaut (LGS). Os doentes com LGS, uma forma rara mas grave de epilepsia, são frequentemente resistentes à terapia. A administração de 20 mg/kg de CBD mostrou uma redução média de 43,9% nas taxas de apreensão mensais em comparação com placebo (21,8%) em doentes com LGS (n=171). Estão actualmente a ser recolhidos dados a longo prazo relativos à eficácia e segurança [4].
O Cannabidiol também demonstrou ser eficaz em doentes com síndrome de Dravet. Abaixo de 20 mg/kg CBD, a frequência média de convulsões caiu de 12,4 para 5,9, enquanto diminuiu de 14,9 para 14,1 no grupo dos placebo. A proporção de doentes com pelo menos 50% de redução de convulsões foi de 43% com CDB e 27% com placebo. O tratamento sem convulsões com CDB foi alcançado em 5% dos 120 pacientes estudados, em comparação com 0% com placebo [5].
No entanto: “Uma nova liga de eficácia não foi aberta”, comenta o Prof. Hamer, embora esteja ansioso pela aprovação europeia do canabidiol para a terapia de LGS e Dravet. A substância activa já está aprovada nos EUA. Mas há um senão. A CDB é farmacocineticamente difícil porque actua hepaticamente e é um inibidor de enzimas, o que pode levar a interacções adversas com outros medicamentos.
Perampanel esperançoso
Pouco aconteceu na investigação farmacológica sobre o tratamento da epilepsia nos últimos três anos – com uma excepção. O Prof. Hamer resume: “No futuro, teremos de estar familiarizados com cinco a seis drogas. Perampanel será um deles”.
Perampanel é um antagonista selectivo e não competitivo que bloqueia especificamente os receptores AMPA. Estes são responsáveis pela mediação do glutamato excitatório do mensageiro. Um estudo retrospectivo de observação multicêntrica de 149 pacientes com epilepsia generalizada idiopática recolheu dados do mundo real sobre a eficácia do perampanel durante um ano. Após doze meses, a liberdade de apreensão foi de 59% para todas as apreensões, 63% para apreensões tónico-clónicas, 65% para apreensões mioclónicas e 51% para apreensões de ausência. Houve também uma redução significativa da frequência em relação à linha de base de 78% (tónico-clónica), 65% (mioclónica) e 48% (ausência). Assim, o perampanel mostrou um efeito relevante independente da respectiva síndrome de epilepsia. Embora exercesse este efeito independentemente de anticonvulsivos paralelos ou previamente administrados, a liberdade de apreensão era maior quando a droga era administrada como um suplemento precoce. Cerca de metade dos doentes estudados relataram efeitos secundários ligeiros ou moderados, tais como hipersensibilidade, sonolência e tonturas [6].
Tal como a lacosamida, o perampanel pode um dia tornar-se um dos poucos anticonvulsivos amplamente eficazes. Actualmente, estes incluem apenas levetiracetam, lamotrigina, valporato, topiramato e fenobarbital.
Contudo, o estudo não só mostrou um perfil de eficácia promissor do perampanel, mas também que mesmo doses baixas levam a um bom controlo dos sintomas. “Esta é definitivamente uma mudança de paradigma”, diz o Prof. Hamer. “Podemos atrever-nos a dosear baixo”.
Qual é a melhor combinação?
Para epilepsia focal, a lamotrigina e o levetiracetam são recomendados como terapia inicial porque têm um menor potencial de interacção e uma melhor tolerabilidade. Contudo, não existem diferenças significativas na eficácia em comparação com a oxcarbazepina, acetato de eslicarbazepina, lacosamida e zonisamida. As epilepsia generalizada são tratadas com ácido valpróico de acordo com as directrizes. Em alternativa, podem ser utilizados lamotrigina, levetiracetam (como suplemento), perampanel e topiramato [1].
Ainda não há provas de que uma combinação seja superior à outra. A propósito, isto também foi demonstrado em relação ao perampanel (Fig. 2) . Uma excepção é o duo lamotrigine e valporate. No entanto, há poucas provas de que as combinações de agentes com o mesmo mecanismo de acção sejam menos eficazes do que aquelas com mecanismos de acção diferentes [7]. Se os anticonvulsivos forem combinados, deve ser dada atenção aos potenciais de interacção farmacocinética e farmacodinâmica. Levetiracetam é particularmente adequado como substância iniciadora, pois pode ser combinado com todos os anticonvulsivos aprovados. Para além da situação individual do doente (desejos do doente, comorbilidades, co-medicação, etc.), a situação de convulsão e quaisquer efeitos secundários são decisivos na escolha da terapia [1].
Evite mudar de fabricante!
A pressão dos custos no sistema de saúde obriga frequentemente as pessoas a recorrer a genéricos mais baratos. Contudo, devem ser tidas em conta as diferenças na biodisponibilidade das preparações. A biodisponibilidade de um medicamento genérico pode ser 25% acima a 20% abaixo da do original. Se o paciente alternar entre dois genéricos, existe o risco de este valor ser excedido ou subcotado. Para evitar isto, a mudança deve ser preparada numa análise cuidadosa e o doente deve ser informado sobre possíveis riscos. Em qualquer caso, é inadmissível pôr em perigo a liberdade de apreensões por razões financeiras [1].
Fonte: Conferência Anual de Epilepsia de 2019, Basileia
Literatura:
- Elger CE, et al: S1 Guideline. Primeira convulsão epiléptica e epilepsia na vida adulta. 2017. www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/030-041.html, último acesso 28.05.19.
- Lawn N, et al: É a primeira epilepsia de convulsões – e quando? Epilepsia 2015; 56(9): 1425-1431.
- Perucca P, Gilliam FG: Efeitos adversos dos medicamentos antiepilépticos. Lancet Neurol 2012; 11(9): 792-802.
- Thiele EA, et al: Cannabidiol em doentes com convulsões associadas à síndrome de Lennox-Gastaut (GWPCARE4): um ensaio aleatório, duplo-cego e controlado por placebo de fase 3. Lancet 2018; 391(10125): 1085-1096.
- DevinskyO, Cross JH, Wright S: Ensaio de Cannabidiol para convulsões resistentes às drogas na Síndrome de Dravet. N Engl J Med 2017; 377(7): 699-700.
- Villanueva V, et al: Perampanel em uso clínico de rotina na epilepsia generalizada idiopática: O estudo GERAL de 12 meses. Epilepsia 2018; 59(9): 1740-1752.
- Margolis JM, et al: Eficácia da terapia de combinação de medicamentos antiepilépticos para apreensões parciais com base em mecanismos de acção. JAMA Neurol 2014; 71(8): 985-993.
- Mølgaard-Nielsen D, Hviid A: Medicamentos anti-epilépticos de nova geração e o risco de grandes defeitos de nascença. JAMA 2011; 1996-2002.
- Tomson T, et al: Risco comparativo de grandes malformações congénitas com oito medicamentos antiepilépticos diferentes: um estudo de coorte prospectivo do registo do EURAP. Lancet Neurol 2018; 17(6): 530-538.
InFo NEUROLOGIA & PSYCHIATRY 2019; 17(4): 26-27 (publicado 6/20/19, antes da impressão).
