Análise funcional abrangente do sistema nervoso somatossensorial

A dor é um dos sintomas mais difíceis de detectar. Muitos outros sinais da doença, tais como sintomas de pele ou paralisia, são visíveis, palpáveis e, portanto, objectiváveis. Ao avaliar a dor, por outro lado, estamos inteiramente dependentes da descrição da pessoa afectada, o sintoma permanece sempre subjectivo.

A dor é um dos sintomas mais difíceis de detectar. Muitos outros sinais da doença, tais como sintomas de pele ou paralisia, são visíveis, palpáveis e, portanto, objectiváveis. Ao avaliar a dor, por outro lado, estamos inteiramente dependentes da descrição da pessoa afectada, o sintoma permanece sempre subjectivo.

Definição

A dor neuropática é definida como “dor que ocorre como resultado directo de danos ou lesões no sistema somatossensorial” [1,2]. Esta definição pressupõe a prova de tais danos como uma condição inescapável para o diagnóstico de “dor neuropática”. Por outras palavras, a informação fornecida pelo paciente não é suficiente para estabelecer o diagnóstico como confirmado. Dependendo da evidência de tais danos, a classificação é feita em dor neuropática definitiva, provável, possível e improvável [3] (Fig. 1) . Os danos relevantes ao sistema somatosensorial podem ser detectados utilizando procedimentos especiais de exame, incluindo testes sensoriais quantitativos (QST).

Antecedentes

O exame QST é uma extensão padronizada dos testes de sensibilidade neurológica e permite uma análise abrangente da função do sistema nervoso somatossensorial [4]. É conduzido de acordo com o protocolo da Rede Alemã de Investigação da Dor Neuropática (DFNS). O QST complementa outros métodos de medição neurológica e electrofisiológica existentes, tais como a neurografia. Enquanto esta última examina a função das fibras nervosas mais espessas, a QST também regista a função das fibras nervosas finas, pouco ou nada mielinizadas. Sabemos através de estudos post-mortem que a proporção de fibras nervosas de pequeno calibre no sistema nervoso periférico é de cerca de 80% [5,6].

Nervos finos – grande efeito

As fibras nervosas finas desempenham um papel particularmente importante nas doenças que estão associadas à redução da sensação de calor, frio ou toque, bem como na dor. As terminações nervosas livres estão localizadas na área da pele, recebem estímulos e convertem-nas em potenciais eléctricos [7]. As lesões do sistema nervoso periférico ou central são frequentemente acompanhadas por uma maior sensibilidade à dor da pele, “mais sintomas” (mais sinais: hiperalgesia e alodinia), e/ou por uma percepção reduzida, “sintomas negativos” (menos sinais: hipestesia, hipalgesia). A parestesia não específica com/sem dor pode manifestar-se como sintomas iniciais de uma doença sistémica ainda latente na química de laboratório, tal como a diabetes mellitus. Estes sintomas caracterizam os mecanismos neurobiológicos envolvidos no desenvolvimento da dor neuropática. QST permite registar o estado funcional de todos os sistemas primários de fibras aferentes que formam o sistema somatosensorial [8]. Estas incluem as fibras nervosas Aβ, que são grossamente mielinizadas, têm um grande diâmetro e conduzem rapidamente estímulos (propriocepção, toque leve) ao tálamo através das vias posteriores do cordão e do sistema lemniscal. As fibras ligeiramente mielinizadas Aδ e as fibras C não mielinizadas conduzem lentamente estímulos nociceptivos e térmicos ao tálamo através das cordas anteriores e do tracto espinotalâmico. Enquanto as fibras Aδ são responsáveis pela primeira dor, que é brilhante, aguda e facilmente localizada, as fibras C são responsáveis pela segunda dor, duradoura [9].

Um procedimento normalizado

Como mencionado acima, o exame QST é realizado de acordo com o protocolo normalizado da Rede Alemã de Investigação da Dor Neuropática (DFNS) [4]. A validade, fiabilidade (fiabilidade do teste-reteste e interobservador) e possibilidades de garantia de qualidade do método de medição foram avaliadas no âmbito de estudos multicêntricos sobre doentes e sujeitos saudáveis e foi criada uma base de dados de valores normativos [10,11]. Os valores das normas relativas à idade e ao sexo estão disponíveis para a mão, pé, face e costas [10,12]. Para validar o método QST, foi estabelecida uma estação de medição onde todos os parâmetros QST são examinados. Esta estação de medição é utilizada em cursos de formação de QST para treinar a aplicação exacta dos estímulos QST e contribui para a garantia de qualidade.

Princípio de funcionamento

A bateria QST normalizada do DFNS consiste em 7 testes individuais nos quais são registados um total de 13 parâmetros. Os testes são realizados exclusivamente sobre a pele e são examinadas uma área de teste e uma área de controlo de imagem de espelho para que se possa estabelecer um perfil sensorial completo dentro de uma hora [4]. Os estímulos calibrados são aplicados à pele para determinar a percepção, a dor ou os limiares de tolerância à dor. Isto permite um registo completo da função de todas as submodalidades nociceptivas e não nociceptivas somatossensoriais (sinal mais – aumento da função [Hyperalgesie] ou sinal menos – [perda da função, hipestesia]). Estão disponíveis instruções precisas para o investigador com redacção normalizada. Os mesmos estímulos de ensaio térmicos e mecânicos calibrados são sempre aplicados na mesma sequência de ensaio, começando com o ensaio térmico [4,13,14].

Testes térmicos

Os testes térmicos examinam a funcionalidade das fibras finas e pouco mielinizadas Aδ e das fibras C não mielinizadas, bem como os seus sistemas de percurso. É realizado através de um termómetro assistido por computador (como exemplo, Thermal Sensory Analyser II [TSA], fig. 2). Com a ajuda de um termode (elemento Peltier), os estímulos térmicos controlados por computador são aplicados na área correspondente da pele e da membrana mucosa, começando com uma temperatura básica de 32 °C e aumentando lentamente com intervalos de estímulo de 1 °C. Os estímulos são então aplicados na área da pele e da membrana mucosa. São determinados os limiares sensoriais para a sensação de frio (CDT), sensação de calor (WDT), dor induzida pelo frio (CPT), dor induzida pelo calor (HPT) bem como o limiar da diferença térmica (TSL) e se os estímulos frios são percebidos como quentes (sensação de calor paradoxal, PHS) [4].

Ensaios mecânicos

Os testes mecânicos consistem em vários testes individuais, que são realizados da seguinte forma.

Limiar de detecção mecânica (MDT): Isto é feito com um conjunto de filamentos de fibra de vidro normalizados de diferentes diâmetros e comprimentos variáveis (filamentos von Frey) (Fig. 3A). Os filamentos são sempre colocados da mesma forma até o filamento se dobrar em forma de s para assegurar um teste exacto. Isto activa mecanorreceptores de baixo limiar que medeiam a percepção do tacto através de Aβ-fibras [4,14].

Limiar de dor mecânica (MPT): Para isso são utilizados estimuladores de agulha (PinPrick) (Fig. 3B) . Estas são agulhas rombas com uma intensidade de estimulação fixa e uma superfície circular de contacto com a pele. Isto activa principalmente os Aδ-nociceptores. A pele não é danificada no processo [4].

Funções de estímulo-resposta: As funções estímulo-resposta são utilizadas para determinar a sensibilidade mecânica à dor (MPS) e para detectar qualquer alodinia mecânica dinâmica (DMA). É utilizado um conjunto constituído pelos estimuladores de agulha anteriormente mencionados, um cotonete, uma escova macia e algodão (Fig. 3C) [4].

Fenómeno de vento para cima (WUR, razão de vento para cima): Os estimuladores de agulhas são utilizados para este fim. Na área de teste, a sensibilidade da pele a um único estímulo é comparada com a de uma série de estímulos. O quociente de wind-up é calculado a partir da relação de intensidade da dor (na escala numérica analógica: “0” sem dor, “100” dor máxima imaginável) sobre a série de estímulos dividida pela intensidade da dor após os estímulos individuais [4]. O vento de cabeça representa um fenómeno de soma temporal na medula espinhal que ocorre especificamente nos neurónios de gama dinâmica ampla (WDR) quando as suas entradas de fibra C são estimuladas mais de uma vez em 3 segundos [14]. A presença de um WUR é sempre patológica e indica um aumento persistente da dor.

Limiar de detecção de vibração (VDT): Isto é determinado por meio de um diapasão calibrado ^{(Rydel-Seiffer-Vibrationsgabel®}) como no exame neurológico (Fig. 3C). Este é o único teste dentro da bateria QST em que é determinado um “limiar de desaparecimento” [4,14]. A mediação é feita através de Aβ-fibras.

Limiar de dor de pressão (PPT): Aqui, a transição da percepção da qualidade da pressão para uma impressão sensorial dolorosa é determinada [4]. Para isso é utilizado um algómetro de pressão (Fig. 3D).

Avaliação dos dados

Os parâmetros QST recolhidos, antes de serem transformados numa distribuição normal, são logaritmicamente transformados, tabelados e mostrados graficamente. Os valores são comparados com os de um colectivo de normas específicas de idade e género para a avaliação de alterações patológicas. Os valores fora do intervalo de confiança de 95% (± 1,96) são considerados patológicos [14]. Os parâmetros não-nociceptivos são CDT, WDT, TSL, MDT, VDT [15].

Parâmetros QST

Rolke et al. conseguiram demonstrar num estudo que a comparação intra-individual dos parâmetros QST do lado direito e esquerdo do corpo mostra uma alta correlação e, portanto, não há diferença entre os dois lados do corpo em indivíduos saudáveis [16]. A dependência etária e a especificidade de género dos valores QST têm sido demonstradas em vários estudos. Entre outras coisas, há um aumento dos limiares de percepção e dor com a idade [16,17].

QST – Força e Fraqueza

A QST é um procedimento psicofísico e, portanto, sempre dependente da cooperação activa do paciente. A experiência do examinador e os resultados também desempenham um papel crucial. A QST não é um substituto para o exame clínico e nenhum diagnóstico pode ser feito apenas pela QST. Um ponto forte da QST é que é um exame não invasivo, sem efeitos secundários. Em comparação com outros métodos para examinar a função das fibras nervosas de pequeno calibre, não só podem ser registados sinais de menos mas também sinais de mais com QST.

A QST não permite a localização em altitude ou a atribuição etiológica de uma lesão [4,18,19]. Uma descoberta de QST pode ser normal apesar de uma redução demonstrada na densidade das fibras nervosas intra-epidérmicas na biópsia da pele [18].

Os dados sobre sensibilidade e especificidade diagnóstica no diagnóstico da neuropatia das pequenas fibras são controversos [20]. Aqui, é por vezes dada preferência a procedimentos mais objectivos tais como o exame morfométrico da pele (biopsia cutânea para determinar a densidade das fibras nervosas intra-epidérmicas) e a inervação da córnea (microscopia confocal da córnea, entre outros, para determinar a densidade das fibras nervosas da córnea). Ambos os métodos concentram-se na morfologia das fibras nervosas de pequeno calibre, de modo a que os métodos se complementem mutuamente. Deve ter-se em mente que uma descoberta normal tanto na QST como na biopsia cutânea não exclui a dor neuropática e o afecto por pequenas fibras, tal como também não prova [19]. Os resultados devem ser sempre avaliados no contexto geral da história médica e do exame clínico.

Do sintoma ao mecanismo

As alterações fisiopatológicas subjacentes ao desenvolvimento da dor neuropática ocorrem geralmente independentemente da etiologia do dano do nervo primário. O padrão dos perfis QST com perda de função e aumento da função permite tirar conclusões sobre os mecanismos subjacentes. Se um estímulo nocivo persistir, leva a uma excitação permanente e, portanto, a uma sensibilização [21]. Diferentes mecanismos são distinguidos.

Desafferentação: As provas de desferência sensorial ocorrem quando há danos em diferentes tipos de fibras ou nos sistemas de vias associadas na medula espinal. Isto aumenta a expressão dos canais de sódio sensíveis à tetrodotoxina (por exemplo, NaV1.3) [22]. Isto é expresso no perfil QST pela presença de sinais de menos.

Sensibilização periférica: É causada pela libertação local de mediadores inflamatórios (incluindo histamina, bradicinina, prostaglandina, CGRP, substância P). A transdução e sensibilização do sinal ocorre através do glutamato, substância P, neuroquinina A, CGRP, entre outras [9]. No exame QST, a sensibilização periférica é suspeita pela presença, por exemplo, de hiperalgesia térmica [22].

Sensibilização central: Resulta de uma maior resposta dos neurónios centrais da WDR. Em QST, hiperalgesia mecânica a estímulos de agulha e alodinia mecânica dinâmica são encontrados [22].

Perturbação da inibição da dor endógena – desinibição central: Existe quando há evidência de hiperalgesia generalizada. Isto fala por uma falha de inibição da dor (perturbação dos moduladores centrais da dor, sistema periaqueductal cinzento (PAG)-RVM (medula ventromedial dorsal)), enquanto a hiperalgesia localizada fala por uma sensibilização central [23].

Possíveis aplicações para dor neuropática

A QST pode ser utilizada no diagnóstico de dor neuropática de qualquer causa, especialmente quando os métodos electrofisiológicos convencionais não mostram qualquer anormalidade e/ou há suspeita de uma afecção das fibras nervosas de pequeno calibre ou das vias centrais associadas.

Neuropatia de pequenas fibras (SFN): Ainda não foi definido um padrão de ouro no diagnóstico de SFN. O diagnóstico é feito quando estão presentes pelo menos dois achados patológicos dos seguintes exames (exame clínico, teste funcional e/ou morfologia das fibras nervosas de pequeno calibre) [20,24]. De todos os testes de função especial, o QST é o melhor procedimento estabelecido na clínica. Uma descoberta típica é mostrada na figura 4 .

Neuropatia diabética (DPN): Uma polineuropatia sensorimotora crónica simétrica dependente do comprimento é típica [19]. Aproximadamente 25% de todos os doentes diabéticos desenvolvem DPN dolorosos, o que está associado mais à perturbação das fibras nervosas de pequeno calibre do que à disfunção das fibras nervosas espessas [25,26].

A QST é também utilizada para a dor facial (dor miofascial DD: neuropatia/neuralgia do trigémeo, síndrome da boca ardente) e na região da boca [27], para polineuropatias induzidas por quimioterapia [28], neuralgia pós-herpética [12], dor músculo-esquelética [29] e como parâmetro de curso pós-operatório [30]. Os perfis-padrão das síndromes de dor neuropática mais comuns foram estabelecidos num estudo multicêntrico [15].

A QST é também utilizada em estudos sobre fibromialgia e patologia das pequenas fibras. Ficou demonstrado que os resultados da QST e do exame neurológico clínico diferem entre pacientes com síndrome de fibromialgia (FMS) e pacientes com SFN idiopático [31]. A questão “galinha e ovo” surge com fibromialgia. Não está claro se os mecanismos contribuem para a fisiopatologia do FMS ou se são consequências do FMS ou das suas comorbidades. É necessária investigação para identificar os subgrupos e desenvolver terapias específicas de subgrupos.

Terapia baseada no mecanismo

O conceito de terapia baseada em mecanismos baseia-se no pressuposto de que os diferentes sintomas da dor neuropática se devem a diferentes mecanismos biológicos e requerem uma terapia específica, que deve ser precisamente adaptada às necessidades do paciente [8]. O objectivo do exame QST é estabelecer um padrão do perfil da dor, com a ajuda do qual se podem tirar conclusões sobre os prováveis mecanismos fisiopatológicos subjacentes e, assim, podem ser feitas declarações sobre o conceito terapêutico do respectivo paciente [15]. Este conceito não pôde ser implementado até à data.

Uma das doenças mais estudadas para testar a viabilidade do conceito de terapia baseada em mecanismos é a neuropatia diabética. Os resultados levantam mais questões novas do que aquelas que clarificam. Raputova et al. descobriram que tanto o perfil QST como a densidade intra-epidérmica das fibras nervosas não são preditivos da ocorrência de dor em doentes com polineuropatia diabética [32]. Entretanto, Segerdahl et al. mostram que os parâmetros QST diferem nos pacientes com e sem dor neuropática [33]. Os pacientes com neuropatia diabética dolorosa e nociceptores irritáveis geneticamente confirmados devido à mutação no canal do sódio (NaV1.7) mostram perfis QST sensoriais menos proeminentes do que aqueles sem mutação, levantando questões sobre o significado mecanicista dos perfis QST [34]. O perfil QST não pode ser utilizado para inferir o sucesso do tratamento (por exemplo, resposta à oxcarbazapina para dor neuropática no contexto da neuropatia diabética) [35].

A esperança de utilizar perfis QST para se aproximar do conceito de terapia baseada em mecanismos requer mais investigação clínica. Esta é a base para a perspectiva de poder oferecer novas opções de tratamento no futuro a pacientes que são muitas vezes significativa e persistentemente deficientes. Não se deve esquecer que o desenvolvimento da dor neuropática não se baseia apenas em mudanças biológicas, mas tem também aspectos psicossociais.

Mensagens Take-Home

• O teste sensorial quantitativo é um exame não invasivo normalizado e formalizado da função de todo o sistema somatosensorial, incluindo as fibras nervosas de pequeno calibre.
• Os testes permitem a detecção de sinais sensíveis de mais e menos em contraste com a electrofisiologia convencional (por exemplo, neurografia), que se limita ao défice funcional.
• A QST é um procedimento psicofísico que requer a cooperação do paciente.

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