No início deste ano, a primeira imunoterapia activa dirigida contra o CD38 foi aprovada na Suíça para o tratamento do mieloma múltiplo refractário. Os dados dos dois estudos MMY2002 (SIRIUS) e GEN501 são em grande parte responsáveis por isto. Mostraram que o agente único daratumumab proporcionou um benefício tanto na sobrevivência como na resposta nesta população, com um perfil de segurança aceitável.
Daratumumab é um anticorpo monoclonal que se liga à proteína CD38. O CD38 está presente em alta concentração na superfície das células tumorais do mieloma múltiplo e tem várias funções tais como a transdução de sinal e a actividade enzimática. Daratumumab ataca as células cancerosas por um lado, e por outro lado faz o sistema imunitário do doente lutar contra as células do mieloma múltiplo. Entre outras coisas, o daratumumab pode causar a morte imuno-mediada de células tumorais.
GEN501 – A dose faz a diferença
O primeiro estudo que foi decisivo para aprovação chama-se GEN501 [1] e foi publicado em 2015. Havia duas partes, uma parte de escalada de dose na qual o daratumumab era administrado numa dose de 0,005 a 24 mg/kg foi dada, e uma segunda parte, na qual 30 pessoas receberam agora a substância activa por 8 mg/kg e 42 por 16 mg/kg (uma vez por semana para oito doses, depois duas vezes por mês para oito doses e finalmente mensal para até 24 meses). Os participantes no estudo tinham recebido uma mediana de quatro terapias anteriores, 76% um transplante de células estaminais autólogas. 64% dos mielomas eram refractários aos inibidores proteasómicos e imunomoduladores (IMiD).
Eficácia: A dose de 16 mg/kg provou ser a mais apropriada. A resposta global foi de 36% no grupo de 16 mg/kg, mas apenas 10% no grupo de 8 mg/kg. Houve duas respostas completas na dose anterior, também duas com uma resposta parcial muito boa e 15 com uma resposta parcial. A sobrevivência sem progressão mediana foi de 5,6 meses. Após um ano, 65% dos pacientes que responderam ainda não tinham sofrido progressão.
Segurança: Os eventos adversos de grau 3 ou 4 mais comuns na segunda parte do estudo foram pneumonia e trombocitopenia (em pelo menos 5% dos pacientes). Além disso, a fadiga, rinite alérgica e febre foram encontradas com mais frequência. Neutropenia ocorreu em 12%. Verificou-se que as reacções relacionadas com a infusão eram leves: 71% tiveram um, mas nenhum paciente suspendeu o tratamento por causa disso.
SIRIUS – também aqui, quase uma terceira resposta
Por outro lado, o daratumumab está a ser investigado no ensaio SIRIUS da fase II em curso [2]. Participam adultos de centros no Canadá, Espanha e EUA com mieloma múltiplo que tem sido refractário a inibidores do proteasoma e medicamentos imunomoduladores ou que tem sido tratado com pelo menos três linhas prévias de terapia (incluindo as duas classes de medicamentos acima mencionadas). O estudo de rótulo aberto contém novamente duas partes, uma parte de pesquisa de doses (8 mg/kg ou 16 mg/kg) e uma parte de tratamento com a dose previamente determinada. O principal ponto final é a taxa de resposta global.
Eficácia: Em média, os pacientes tinham recebido cinco terapias anteriores desta vez, incluindo 80% com transplante de células estaminais autólogas e 95% com mieloma refractário para os mais recentes inibidores proteasómicos e agentes imunomoduladores. Os dados dos 106 pacientes que receberam daratumumab na dose de 16 mg/kg na primeira e segunda partes do estudo mostraram uma resposta global de 29,2%. A taxa de resposta completa rigorosa foi de 2,8%. Dez pessoas (9,4%) tiveram uma resposta parcial muito boa e 17% tiveram uma resposta parcial. A resposta média foi de 7,4 meses, a sobrevivência sem progressão foi de 3,7 meses e a sobrevivência global foi de 17,5 meses (64,8% estavam vivos com um ano). Os pacientes responderam à terapia após uma mediana de um mês.
Segurança: Fadiga (40%), anemia (33%) e náuseas (29%) foram os efeitos secundários mais comuns. A trombocitopenia ocorreu em 25%, a neutropenia em 23%. Não houve interrupções de tratamento devido a efeitos secundários associados a drogas. A tolerabilidade do daratumumab pode, portanto, ser avaliada como relativamente boa em geral. O perfil de segurança é clinicamente controlável.
Expansão do campo terapêutico
É evidente que novas opções de tratamento são urgentemente desejadas para o mieloma múltiplo refractário, extensivamente pré-tratado. Como agente único, o daratumumab mostra uma actividade pronunciada com segurança aceitável e está agora a expandir as opções de tratamento na Suíça. Os doentes com mieloma múltiplo que tenham recebido pelo menos três linhas anteriores de terapia (incluindo mais de um inibidor do proteasoma e da IMiD) ou que tenham sido duplamente refractários a mais de um inibidor do proteasoma e da IMiD podem beneficiar.
Outros estudos com o composto em outras doenças malignas e pré-malignas com sobreexpressão CD38 estão em curso ou planeados. Por isso, continua a ser emocionante.
Literatura:
- Lokhorst HM, et al: Alvo CD38 com monoterapia de daratumumab em mieloma múltiplo. N Engl J Med 2015; 373: 1207-1219.
- Lonial S, et al: monoterapia Daratumumab em doentes com mieloma múltiplo refractário (SIRIUS): um ensaio aberto, aleatório, fase 2. Lancet 2016; 387: 1551-1560.
InFo ONCOLOGy & HEMATOLOGy 2017; 5(2): 2
