Cancro colo-rectal metástático “para além da cirurgia

No curso de formação avançada em oncologia clínica em St. Gallen, houve também um simpósio sobre carcinoma colorrectal, entre outros tópicos. Numa visão geral, o Prof. Dr. Ralf-Dieter Hofheinz, Mannheim, apresentou as opções terapêuticas actuais e abordou as novas recomendações da OMPE publicadas em 2016. Finalmente, ele fez uma sugestão para um possível algoritmo.

“Há muito tempo que se sabe que a quimioterapia para o cancro colorrectal metastásico não-reectável (mCRC) na primeira linha leva a uma melhoria da sobrevivência e da qualidade de vida. No caso do mCRC, podemos também estabelecer que a terapia activa é superior aos melhores cuidados de apoio em relação a outras linhas terapêuticas”, diz o Prof. Dr. Ralf-Dieter Hofheinz, Centro Interdisciplinar de Tumores, Centro Médico Universitário de Mannheim, numa revisão introdutória dos avanços da terapia dos últimos anos. “Após mais de uma década de experiência com bevacizumab, a adição de bevacizumab à quimioterapia mostrou um benefício significativo, embora circunscrito, em termos de sobrevivência global. Um benefício de sobrevivência pode ser alcançado com um tratamento anti-angiogénico mesmo para além da progressão” [1].

O estado da mutação desempenha um papel central na decisão terapêutica: sabe-se actualmente que, para além do KRAS exon 2 [2], mutações mais raras no exon 3 e 4 do gene KRAS e mutações no exon 2, 3 e 4 do gene NRAS podem causar tumores a tornarem-se resistentes aos medicamentos anti-EGFR. Globalmente, as mutações RAS foram identificadas em vários estudos como biomarcadores preditivos negativos da terapia anti-EGFR no mCRC [3]. Sem tais mutações (tipo selvagem all-RAS), é encontrado um benefício de sobrevivência global de mais de cinco meses quando o panitumumabe anti-EGFR é adicionado à quimioterapia de acordo com o regime FOLFOX4. O mesmo também se aplica com um background de quimioterapia diferente, nomeadamente FOLFIRI, e para o “anticorpo irmão” cetuximab: No estudo CRYSTAL [4], após análise RAS alargada (isto é, com o tipo selvagem all-RAS), foi encontrada uma vantagem em OS de mediana de aproximadamente oito meses com a adição de cetuximab, em comparação com o regime FOLFIRI apenas.

Novas directrizes da OMPE sob o microscópio

O valor preditivo de uma mutação BRAF, ou seja, se os doentes com tipo selvagem RAS e mutação BRAF beneficiam menos do tratamento anti-EGFR do que aqueles com tipo selvagem BRAF, é discutido em estudos [5]. O que é certo é que os pacientes com mutação BRAF conseguem uma sobrevivência global mediana de onze (FOLFIRI) ou 19 meses (FOLFOXIRI) com quimioterapia e bevacizumab, dependendo do regime [6]. Como não há benefício da terapia anti-EGFR e a quimioterapia mais intensiva conduz a melhores resultados, a nova directriz ESMO [7] prevê a quimioterapia tripla com/sem bevacizumab, mas nenhuma terapia com anticorpos anti-EGFR, para doentes com mutação mCRC e BRAF em que o objectivo é a citoredução (contracção) ou o controlo da doença (controlo da progressão).

De acordo com a directriz da OMPE [7], uma reavaliação/inquérito de resposta também deve ser realizada a cada dois ou dois a três meses em pessoas cujo objectivo seja a citoredução ou o controlo de doenças, independentemente do perfil molecular. Em caso de progressão, passa-se para a segunda linha. Se o objectivo ainda é a cictoredução, a terapia deve ser continuada – se, por outro lado, o objectivo é o (novo) controlo da doença, existe também a opção de terapia de manutenção activa ou de pausa. O ensaio AIO-KRK-0207 [8] analisou se uma estratégia de relógio-e-espera ou apenas bevacizumab era não-inferior à terapia de manutenção padrão com fluoropyrimidina mais bevacizumab após seis meses de quimioterapia combinada de indução com bevacizumab. Demorou 6,9 meses (fluoropyrimidina mais bevacizumab), 6,1 meses (bevacizumab) e 6,4 meses (relógio&espera) até ao insucesso do respectivo tipo de terapia, o ponto final primário (TFS). A re-indução da terapia original após a primeira progressão foi necessária em apenas 19%, 43% e 46% na ordem acima referida – assim, o parâmetro primário TFS, que foi definido como progressão após a re-indução, acabou por se revelar clinicamente irrelevante. “Embora a não-inferioridade da estratégia de vigilância e espera da fluoropyrimidina mais bevacizumab não pudesse ser formalmente demonstrada no ensaio, dadas as pequenas diferenças após seis meses de terapia, parece razoável apontar para uma pausa”, disse ele.

A localização do tumor é decisiva

No ano passado, a descoberta, entre outros resultados de uma análise retrospectiva dos dados FIRE-3 e CRYSTAL [9], de que a localização do tumor primário tem um valor prognóstico causou uma agitação. O benefício de sobrevivência do cetuximab mais FOLFIRI (versus bevacizumab mais FOLFIRI) só foi encontrado em doentes mCRC com tumores do tipo all-Ras wild-type e do lado esquerdo (38,3 vs. 28 meses, p=0,002) – mas não naqueles com tumores do lado direito (18,5 vs. 15 meses, p=0,28). Em CRYSTAL, apenas pacientes com tumores do lado esquerdo também beneficiaram de cetuximab mais FOLFIRI (contra FOLFIRI apenas). Os valores de sobrevivência associados foram 28,7 vs. 21,7 meses (p=0,002) e 18,3 vs. 23 meses (p=0,76). As análises CALGB e PRIME apresentadas na ESMO 2016 chegam a conclusões semelhantes. “A nova directriz da OMPE já está, portanto, novamente desactualizada a este respeito”, diz o Prof. “Claro que a distinção esquerda-direita é uma cana, mas bastante funcional, uma vez que os tumores diferem de forma relevante na sua instabilidade por microssatélite (MSI), no fenótipo de metilador BRAF e na ilha CpG (CIMP), dependendo da sua localização. Os tumores do tipo selvagem KRAS do lado direito são mais frequentemente MSI- e CIMP-altos (hipermetrotilação) e BRAF-mutados. No entanto, isto não significa que estas características nunca sejam encontradas em tumores do lado esquerdo, apenas estão menos frequentemente presentes – determinando o estatuto BRAF, tal como recomendado nas directrizes da OMPE, pelo que continuam a ser úteis”.

Estudos de sequências

Segundo um estudo da fase III, a adição de panitumumab ao FOLFIRI na segunda linha (depois da fluoropyrimidina com/sem bevacizumab) é novamente superior apenas à quimioterapia, especialmente para os tumores do tipo selvagem de todos os RAS [10]. Será este um argumento a favor da utilização de tais anticorpos na segunda linha? “Aqui precisamos de estudos de sequência para responder à pergunta com maior precisão”, disse ele. “Nos últimos anos, quatro análises têm atraído a atenção a este respeito”.

• Os doentes do tipo selvagem RAS com um anticorpo anti-EGFR de primeira linha (FIRE-3) beneficiam mais da terapia de segunda linha com agentes anti-angiogénicos do que os doentes com uma sequência inversa [11].
• O estudo SPIRITT [12] conclui que uma eficácia comparável é alcançada com bevacizumab e panitumumab adicionados ao FOLFIRI no cenário da segunda linha (após quimioterapia à base de oxaliplatina e bevacizumab) – isto em doentes com KRAS exon 2 do tipo selvagem.
• Em doentes com SAR de tipo selvagem e progressão após bevacizumab e quimioterapia, a continuação da terapia com bevacizumab e quimioterapia cruzada para além da progressão leva a um prolongamento numérico, mas não estatisticamente significativo, da sobrevivência global e sem progressão – isto em comparação com o cetuximab e a quimioterapia cruzada no cenário da segunda linha [13].

Também num estudo apresentado na ASCO 2016 por Shitara K et al. [14] não há diferença significativa na sobrevivência entre panitumumab e bevacizumab (adicionado ao FOLFIRI) na segunda linha em doentes com KRAS exon 2 mCRC do tipo selvagem (após quimioterapia oxaliplatina de primeira linha e bevacizumab).

“Olhando para os dados, pode-se levantar a hipótese de que os anticorpos anti-EGFR de segunda linha (depois da quimioterapia mais bevacizumab) já não têm um desempenho tão convincente nestes grupos e que a terapia anti-VEGF contínua parece ser igualmente eficaz”, observou o Prof Hofheinz. “Isto é talvez contrário às expectativas, mas os dados dos ensaios aleatorizados são relativamente claros a este respeito – apesar de serem estudos bastante pequenos”.

Triplet vs. Doublet

Os resultados de TRIBE [6] mostraram uma vantagem na sobrevivência sem progressão e global para a combinação tríplice FOLFOXIRI em comparação com a combinação tríplice FOLFIRI (em cada caso dado na primeira linha e em conjunto com bevacizumab). No estudo da fase II CHARTA [15] apresentado na ESMO 2016, os resultados foram confirmados pelo menos na tendência: Um prolongamento semelhante do PFS de 9,76 para 12 meses (TRIBE 9,7 para 12,1 meses) foi encontrado sob a combinação do triplet. No entanto, esta diferença não foi significativa. “Também mostrou que a toxicidade é maior – mas os saltos quânticos, como seria de esperar, não são observados”, explicou o perito. Neutropenia e diarreia devem ser tidas em conta. O regime é particularmente adequado para pacientes mais jovens (correspondente à amostra CHARTA).

Algoritmo

“Se juntar toda a informação que acabou de ouvir, pode criar um possível algoritmo para mCRC ‘além da cirurgia'”, explicou o perito. A figura 1 dá uma visão geral correspondente.

Fonte: 27º Curso de Educação Médica Contínua em Oncologia Clínica, 16-18 de Fevereiro de 2017, St.

Literatura:

1. Hofheinz RD, et al: Tratamento com Drogas Antiangiogénicas em Várias Linhas em Pacientes com Cancro Colorrectal Metástático: Meta-Análise de Ensaios Aleatórios. Practos de Gastroenterol Res 2016; 2016: 9189483. DOI: 10.1155/2016/9189483.
2. Amado RG, et al: O KRAS do tipo selvagem é necessário para a eficácia do panitumumabe em doentes com cancro colorrectal metastático. J Clin Oncol 2008 Abr 1; 26(10): 1626-1634.
3. Douillard JY, et al: Tratamento Panitumumab-FOLFOX4 e mutações RAS no cancro colorrectal. N Engl J Med 2013 Set 12; 369(11): 1023-1034.
4. Van Cutsem E, et al: Fluorouracil, leucovorin, e irinotecan mais tratamento com cetuximab e mutações RAS no cancro colorrectal. J Clin Oncol 2015 Mar 1; 33(7): 692-700.
5. Rowland A, et al: Meta-análise da mutação de BRAF como biomarcador preditivo do benefício da terapia com anticorpos monoclonais anti-EGFR para o cancro colorrectal metastásico tipo RAS. Br J Cancer 2015 Jun 9; 112(12): 1888-1894.
6. Cremolini C, et al: FOLFOXIRI plus bevacizumab versus FOLFIRI plus bevacizumab como tratamento de primeira linha de doentes com cancro colorrectal metastático: análises globais actualizadas de sobrevivência e subgrupos moleculares do rótulo aberto, estudo fase 3 TRIBE. Lancet Oncol 2015 Out; 16(13): 1306-1315.
7. Van Cutsem E, et al: Directrizes de consenso da OMPE para a gestão de doentes com cancro colorrectal metastásico. Ann Oncol 2016 Ago; 27(8): 1386-1422.
8. Hegewisch-Becker S, et al: Estratégias de manutenção após oxaliplatina de primeira linha mais fluoropyrimidina mais bevacizumab para doentes com cancro colorrectal metastático (AIO 0207): um ensaio aleatório, não-inferioritário, de rótulo aberto, fase 3. Lancet Oncol 2015 Out; 16(13): 1355-1369.
9. Tejpar S, et al: Relevância Prognóstica e Predictiva da Localização do Tumor Primário em Pacientes com Cancro Colorrectal Metástático Tipo RAS: Análises Retrospectivas dos Ensaios CRYSTAL e FIRE-3. JAMA Oncol 2016 Oct 10. DOI: 10.1001/jamaoncol.2016.3797 [Epub ahead of print].
10. Peeters M, et al: Análise das Mutações KRAS/NRAS num Estudo de Fase III de Panitumumab com FOLFIRI Comparado com FOLFIRI Sozinho como Tratamento de Segunda Linha para o Câncer Colorretal Metástático. Clin Cancer Res 2015 Dez 15; 21(24): 5469-5479.
11. Modest DP, et al: Impact of Subsequent Therapies on Outcome of the FIRE-3/AIO KRK0306 Trial: First-Line Therapy With FOLFIRI Plus Cetuximab or Bevacizumab in Patients With KRAS Wild-Type Tumours in Metastatic Colorectal Cancer. J Clin Oncol 2015 Nov 10; 33(32): 3718-3726.
12. Hecht JR, et al: SPIRITT: A Randomized, Multicenter, Phase II Study of Panitumumab with FOLFIRI and Bevacizumab with FOLFIRI as Second-Line Treatment in Patients with Unresectable Wild Type KRAS Metastatic Colorectal Cancer. Clin Colorectal Cancer 2015 Jun; 14(2): 72-80.
13. Hiret S, et al: Bevacizumab ou cetuximab mais quimioterapia após a progressão com bevacizumab mais quimioterapia em doentes com cancro colorrectal metastático wtKRAS: Um estudo aleatório de fase II (Prodige 18 -UNICANCER GI). J Clin Oncol 2016; 34(suppl; abstr 3514).
14. Shitara K, et al: Um estudo randomizado multicêntrico fase II de FOLFIRI mais panitumumab (Pmab) ou bevacizumab (Bmab) como tratamento de segunda linha para cancro colorrectal tipo KRAS exon 2 metastático (mCRC) com análise exploratória de biomarcadores por biópsia líquida: WJOG6210G. J Clin Oncol 2016; 34(suppl; abstr 3567).
15. Schmoll HJ, et al.: LBA22 – FOLFOX / Bevacizumab (Beva) +/- Irinotecan em cancro colorrectal avançado (CRC): Um ensaio aleatório de fase II (AIO CRC 0209, CHARTA). Anais de Oncologia 2016; 27(6): 1-36. 10.1093/annonc/mdw435.

InFo ONCOLOGy & HEMATOLOGy 2017; 5(2): 27-30