Os inibidores orais de Janus kinase (JAKi) têm vindo a expandir o panorama do tratamento de doenças reumatóides inflamatórias há vários anos. Na entrevista seguinte, o Prof. Dr. Gerd Burmester explica o que isto significa para a gestão destas doenças e quais os pontos a considerar relativamente à eficácia e segurança da JAKi. 

   Prof. Dr. med. Gerd Burmester, Berlim

1. Que avanços na gestão de doenças reumatóides inflamatórias viu durante a sua carreira médica? Quais foram as três maiores inovações para si?

Esta pergunta é relativamente fácil de responder quando se olha para as inovações na terapia.

Na minha opinião, há aqui três marcos: Primeiro, o desenvolvimento do metotrexato (MTX) ou a utilização do MTX em reumatologia. O marco seguinte foi o desenvolvimento da biologia, com particular ênfase nos inibidores do factor de necrose tumoral (TNFi) e, para o tratamento da artrite reumatóide (AR), dos inibidores dos receptores da IL-6, mas também dos inibidores da co-estimulação ou da terapia dirigida à célula B. Como terceiro marco, vejo o desenvolvimento dos inibidores de Janus kinase (JAKi), que também podem funcionar quando, por exemplo, os biólogos falharam. JAKi têm um espectro de eficácia muito bom e, em alguns casos, demonstraram ser melhores do que os biólogos conhecidos em ensaios clínicos controlados.

2. A classe JAKi é a mais recente adição à paisagem terapêutica para a RA. Como avalia o perfil de segurança destes medicamentos? 

Os dados sobre a utilização a longo prazo de JAKi são muito extensos. Assim, já existem resultados de estudos de extensão controlada a longo prazo, existem grandes estudos de registo dos EUA e também estudos iniciais de registo da Europa, que mostram um perfil de segurança muito bom para JAKi, o que corresponde aproximadamente aos perfis de segurança conhecidos dos biólogos.

Todos os JAKi são acompanhados por um sinal claro para o herpes zoster. Contudo, estou optimista de que podemos reduzir significativamente o risco de herpes zoster com uma vacinação apropriada. Além disso, JAKi mostra um sinal de aumento dos níveis de creatina kinases (CK). No entanto, estes não são normalmente relevantes clinicamente.

Os dados agora descritos são complementados pelos resultados relativamente recentes do Estudo de Vigilância ORAL aleatorizado, prospectivo e controlado. Neste estudo, não foi demonstrada nenhuma não-inferioridade do tofacitinib de JAKi para TNFi em doentes de AR com pelo menos um factor de risco cardiovascular adicional. Além disso, as incidências de malignidades e eventos cardiovasculares foram numericamente mais elevadas sob tofacitinibe do que sob TNFi, o que não foi observado em outros ensaios JAKi. Ao interpretar os resultados do estudo de vigilância ORAL, deve-se ter em conta que foi incluída uma população de pacientes altamente seleccionada e gravemente doentes. A situação global do estudo não sugere um aumento do risco de eventos cardiovasculares ou malignos com JAKi em comparação com TNFi. Em geral, é sempre necessário avaliar o perfil de risco individual de um paciente quando se decide sobre uma terapia.

3. Como abordaria as possíveis preocupações de segurança dos doentes ao considerar o tratamento com JAKi?

A tomada de decisão partilhada é um ponto muito importante. Hoje em dia, os pacientes não perguntam principalmente sobre a eficácia dos medicamentos, mas sim sobre a gama de efeitos secundários. Isto é perfeitamente compreensível, pois os medicamentos são por vezes tomados durante mais de 10 anos. É claro que existem problemas clássicos, tais como infecções ou tuberculose entre os TNFi. No entanto, o risco disto poderia ser reduzido em 80% com um rastreio cuidadoso e uma terapia preventiva. No caso de JAKi, temos de prestar atenção às doenças cardiovasculares e malignidades anteriores e incluí-las no processo de tomada de decisão – sabendo sempre que os nossos pacientes preferem frequentemente a terapia oral, querem tomar apenas um comprimido por dia e gostariam de interromper a co-medicação, por exemplo, com MTX. Isto é compreensível, uma vez que muitos pacientes tomam várias preparações para várias doenças. Do ponto de vista do doente, a medicação deve portanto ser tão simples e simples quanto possível e, por exemplo, permitir viajar sem a necessidade de transportar seringas.

4) Como avalia o estudo integrado de segurança do upadacitinib (UPA), no qual as três indicações – AR, espondilite anquilosante (AS) e artrite psoriásica (PsA) – foram analisadas em pormenor, em termos da sua confiança na segurança a longo prazo da UPA? [1]?

Alguns efeitos secundários, por exemplo, malignidades, só podem ser observados após um certo tempo e não já após 6 a 12 meses. A este respeito, os dados de segurança a longo prazo são extremamente importantes. Para a UPA, também dispomos de tal em comparação com o MTX e o adalimumab (ADA). Os dados actuais sugerem um bom perfil de segurança para a UPA. Com excepção de uma maior incidência de herpes zoster e níveis elevados de CK com UPA, não houve provas de diferenças de segurança em comparação com a biologia.

5 O objectivo terapêutico declarado na RA, AS e PsA é conseguir uma remissão duradoura. [5]. Em que medida nos aproximámos deste objectivo através da introdução da JAKi?

Em muitos estudos, as JAKi são superiores à respectiva substância de comparação em termos de taxas de remissão e melhorias em outros aspectos da doença. Em particular, a ADA TNFi foi estudada como um comparador, ou, na AR, o abataceptor do inibidor de células T em falhas biológicas. Aqui, a taxa de remissão é mais elevada com JAKi, mesmo que apenas de 10 a 20 %. Estou satisfeito com cada paciente adicional que consegue a remissão e considero isto muito valioso. É uma descoberta importante que ainda podemos conseguir um pouco mais com JAKi do que com os biológicos, que já são bons medicamentos, especialmente se os biológicos já falharam num paciente. Aqui, costumávamos ter as costas encostadas à parede, tendo em conta a falta de opções terapêuticas. Hoje em dia, podemos obter muito mais de JAKi para estes pacientes.

6. UPA mostra uma elevada eficácia na remissão em ensaios clínicos não só em RA, mas também em AS e PsA. [6-9]. Qual é a sua experiência a este respeito? 

A nossa experiência com a UPA é boa e está de acordo com os resultados dos ensaios clínicos. No entanto, isto não teria sido necessariamente previsto. Muitos sentiram que os inibidores específicos JAK-1 agiram mais através da via IL-6 e sabemos que a inibição da IL-6 não desempenha um papel importante nem no PsA nem no AS. A este respeito, foi surpreendente que o JAKi tenha funcionado tão bem para estas doenças. Podem estar aqui envolvidos mecanismos indirectos, para que menos IL-17 e TNF sejam secretados através da inibição geral da inflamação e estes sucessos claros sejam alcançados como resultado.

7. O rápido início da acção, em particular a rápida redução da dor, são características especiais da UPA [6]. Quão importante é este ponto no tratamento dos seus pacientes? 

Este ponto é de crucial importância! Isto porque os pacientes esperam hoje em dia um alívio rápido da dor. Ainda me lembro de tempos anteriores em que os pacientes acordavam à noite com dores extremas nos dedos. Deve ter sido uma vida terrível se cada pequeno movimento dos dedos causasse enormes dores. Com base nas nossas experiências, por exemplo, com dores de dentes ou de cabeça, sabemos o que significa estar subitamente livre de dor. Isto torna fácil de compreender, mesmo para pessoas com articulações normais, que o objectivo é conseguir um rápido início de acção. À medida que a dor é aliviada, a capacidade funcional também melhora. Por exemplo, os pacientes podem caminhar ou subir escadas novamente melhor e realizar actividades diárias. Para muitos pacientes, já é um grande obstáculo apertar um botão ou atar um atacador. A invenção do Velcro foi uma melhoria imensa para os pacientes na altura. Isto já não é imaginável hoje em dia, porque agora podemos tratar tão bem.

8. A intolerância ao MTX é um grande desafio para o reumatologista. O que pode significar para os pacientes começar com JAKi como monoterapia, por um lado, e ser capaz de parar o MTX sob uma JAKi, por outro?

A monoterapia é extremamente importante para os nossos pacientes porque, por um lado, por vezes não toleram bem o MTX e, por outro lado, tomam frequentemente inúmeros outros medicamentos, por exemplo para a profilaxia da osteoporose ou para baixar a tensão arterial. Mesmo para pacientes experientes, nem sempre é fácil manter um registo de tudo. Aqui é óptimo ter de tomar apenas um comprimido por dia. Numa boa situação de doença, o MTX pode ser descontinuado cuidadosamente – muitas vezes a iniciativa vem do doente. Do meu ponto de vista, isto funciona muito bem na maioria dos casos.

9. Que aspectos do tratamento com JAKi destacaria em comparação com as terapias convencionais com produtos biológicos?

Os TNFi, especialmente o ADA, são utilizados principalmente em combinação com o MTX em RA. Enquanto há alguns doentes que se dão bem sem MTX, os anticorpos anti-droga desenvolvem-se frequentemente e a eficácia do ADA diminui. Este problema não existe com JAKi. Outra vantagem de JAKi do ponto de vista do paciente é a ingestão oral simples uma vez por dia. Além disso, a JAKi tem uma meia-vida muito curta. Se houver o desejo de ter filhos, a JAKi pode ser descontinuada num prazo mais curto em comparação com a biologia. Os ensaios clínicos também demonstraram que as JAKi são mais eficazes que as clássicas TNFi em muitas áreas e podem também alcançar bom sucesso terapêutico quando todos os outros biólogos falharam.

Ao contrário da biologia, JAKi inibe a cascata de sinalização de muitas citocinas. Que vantagens lhe oferece isto no tratamento sustentável dos seus pacientes?

Considerámos muitas vezes a possibilidade de combinar vários produtos biológicos para inibir várias citocinas ao mesmo tempo. Mas é claro que isto exigiria programas de estudo muito elaborados. Os JAKi intervêm naturalmente em várias cascatas de sinalização e são assim úteis numa variedade de doenças – não só RA, mas também AS, PsA e dermatites atópicas. Assumimos que com as baixas doses utilizadas, foi encontrado um equilíbrio em que a JAKi procura o excesso de citoquinas produzidas numa situação inflamatória crónica sem prejudicar o efeito fisiológico das enzimas JAK.

Sobre o Prof. Dr. med. Gerd Burmester

Dr. med. Gerd Burmester é professor universitário de medicina interna, reumatologia e imunologia clínica e foi Director da Clínica Médica com foco em reumatologia e imunologia clínica na Charité – Universitätsmedizin, Freie Universität e Humboldt-Universität zu Berlin de 1993 a 2022. As estações anteriores na sua carreira médico-científica incluem a Universidade Friedrich-Alexander Erlangen-Nuremberg, a Universidade Rockefeller e a Escola de Medicina Mount Sinai em Nova Iorque, EUA, bem como a Escola de Medicina de Hanôver.

Gerd Burmester desempenhou um papel significativo na formação da reumatologia através das suas actividades em várias sociedades profissionais, incluindo a Sociedade Alemã de Reumatologia (DGRh), a Liga Europeia Contra o Reumatismo (EULAR) e o Colégio Americano de Reumatologia (ACR). No decurso da sua carreira científica, deu um contributo decisivo para a compreensão dos processos inflamatórios subjacentes à AR. As suas descobertas moldaram vários grandes estudos sobre a terapia de doenças reumáticas com novas substâncias activas. Já liderou o grande estudo integrado de segurança do TNFi adalimumab (HUMIRA®) e agora também o estudo integrado de segurança do JAKi upadacitinib (RINVOQ®) [1, 10]. Os resultados foram apresentados e discutidos no congresso anual do SGR deste ano. O Prof. Dr. med. Gerd Burmester está agora empenhado na sua área como professor sénior e continua a contribuir para o crescimento do conhecimento científico, em particular também através de actividades editoriais para revistas científicas.

Referências

As referências podem ser solicitadas por profissionais em medinfo.ch@abbvie.com.

Relatório e entrevista: Dr. sc. nat. Jennifer Keim

À breve informação técnica do RINVOQ®.

Este artigo foi produzido com o apoio financeiro da AbbVie AG, Alte Steinhauserstrasse 14, Cham.

CH-RNQR-220088_10/2022

Artigo em linha desde 17.11.2022